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YAP1是Hippo信號通路的核心蛋白，與腫瘤惡性表型和免疫抑制有關。來自南京大學醫(yī)學院姜潤秋課題組和江蘇大學附屬昆山第一人民醫(yī)院姚永良課題組的研究人員在Gastric Cancer雜志（IF=7.088）上發(fā)表文章，發(fā)現(xiàn)了一種新型的lncRNA——RP11-323N12.5，通過增強YAP1的轉(zhuǎn)錄而具有腫瘤促進和免疫抑制活性的功能，并可在胃癌患者血清和胃癌細胞外泌體中檢測到，突出了RP11-323N12.5潛在的臨床診斷價值。

長鏈非編碼RNA（lncRNA）目前受到生物學和醫(yī)學研究人員的廣泛關注。然而，幾十年前，lncRNA由于作為轉(zhuǎn)座子、假基因和簡單重復序列，而被認為是“垃圾DNA”，約占人類基因組的70％。隨著高通量RNA測序和基因修飾技術的發(fā)展，人們已經(jīng)在各種人類疾病中發(fā)現(xiàn)了功能更強的lncRNA，尤其是在惡性腫瘤中，例如肺癌、胃癌、肝癌、結腸直腸癌和白血病。lncRNA的功能機制是多種多樣的，包括染色質(zhì)重塑和染色質(zhì)相互作用，以及作為其他基因的增強子、啟動子或內(nèi)含子、假基因或自然的反義轉(zhuǎn)錄本。另外，lncRNA也可以在其轉(zhuǎn)錄單位內(nèi)作為一個或多個小RNA的來源。腫瘤來源的lncRNA除了在腫瘤細胞中發(fā)揮功能外，還通過外泌體調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，通過靶向不同免疫細胞中的信號傳導途徑將腫瘤免疫信號從抗癌作用轉(zhuǎn)變?yōu)榇侔┳饔谩?/span>

Hippo信號通路在果蠅中首次發(fā)現(xiàn)，是與腫瘤和腫瘤免疫抑制有關的信號傳導途徑之一。Hippo信號通路包含NDR家族蛋白激酶Warts（Wts）、含WW域的蛋白Salvador（Sav）、 Ste20樣蛋白激酶Hippo（Hpo）和腫瘤抑制蛋白銜接蛋白Mob（Mats）。研究人員在許多癌癥中已經(jīng)證明了Hippo通路成分的失調(diào)。除促進細胞增殖外，Hippo信號轉(zhuǎn)導的失調(diào)還表現(xiàn)出調(diào)節(jié)許多正常的生物學和疾病過程，包括生存、代謝、干性、血管生成、侵襲和免疫抑制等。除了經(jīng)典的Hippo信號刺激外，許多研究還報道了其受lncRNA調(diào)控。因此，有必要對靶向Hippo信號傳導的lncRNA的診斷價值和機制進行研究。

GEPIA是一種在線工具，可通過標準處理流程分析來自癌癥基因組圖譜計劃（TCGA）和基因型組織表達（GTEx）項目中的9736個腫瘤和8587個正常樣品的RNA測序數(shù)據(jù)。使用此工具，本項目的研究人員獲得了人胃癌和正常胃組織之間104個最差異表達的轉(zhuǎn)錄本。在這些轉(zhuǎn)錄本中，研究人員根據(jù)TCGA數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)RP11-323N12.5是人類胃癌中上調(diào)程度最高的lncRNA。

研究人員在胃癌和T細胞中研究了RP11-323N12.5對YAP1轉(zhuǎn)錄的調(diào)控，并在體內(nèi)外探索了RP11-323N12.5對腫瘤和免疫抑制的促進作用。結果發(fā)現(xiàn)，RP11-323N12.5轉(zhuǎn)錄與YAP1轉(zhuǎn)錄、YAP1下游基因表達顯著正相關，表現(xiàn)為腫瘤生長和免疫抑制。RP11-323N12.5通過與YAP1啟動子區(qū)域中的c-MYC結合來促進YAP1轉(zhuǎn)錄。同時，胃癌細胞中的YAP1 / TAZ / TEADs激活也調(diào)節(jié)RP11-323N12.5的轉(zhuǎn)錄。RP11-323N12.5通過增強胃癌細胞中的YAP1下游基因而具有促進腫瘤和免疫抑制的作用。在腫瘤浸潤性白細胞（TIL）中也觀察到大量的RP11-323N12.5，這可能是外泌體來源的，并且還與YAP1上調(diào)導致的Treg分化增強有關。在胃癌患者血清樣品和細胞培養(yǎng)上清液外泌體中，RP11-323N12.5可以在外泌體中檢測到，其數(shù)量與腫瘤細胞中RP11-323N12.5的表達水平相關。此外，RP11-323N12.5通過體內(nèi)YAP1上調(diào)促進腫瘤生長和免疫抑制。

因此，RP11-323N12.5是人胃癌中上調(diào)程度最高的lncRNA，它通過與胃癌和T細胞中YAP1啟動子內(nèi)的c-MYC結合而促進YAP1轉(zhuǎn)錄。RP11-323N12.5由于具有促腫瘤和免疫抑制的特性，因此是人胃癌理想的治療靶標。