Acta Neuropathologica：路易體病中細(xì)胞外囊泡介導(dǎo)α-突觸核蛋白傳播
近日，英國紐卡斯?fàn)柎髮W(xué)的研究人員在Acta Neuropathologica雜志（影響因子17.088）上發(fā)表文章，報(bào)道了神經(jīng)酰胺代謝改變是路易體病中細(xì)胞外囊泡介導(dǎo)α-突觸核蛋白傳播的一個(gè)特征。路易體病 (LBD) 包括帕金森病 (PD)、帕金森病癡呆 (PDD) 和路易體癡呆 (DLB)，這是一系列以神經(jīng)元α突觸核蛋白聚集為病理特征的疾病譜。PDD和DLB的最終階段在臨床和神經(jīng)病理學(xué)上相似，表明存在類似的病理過程。葡萄糖腦苷脂酶 (GBA)基因突變是LBD最普遍的遺傳危險(xiǎn)因素，并且在散發(fā)性LBD中也明顯降低了葡萄糖腦苷脂酶 (GBA) 活性，這表明溶酶體代謝存在常見缺陷。
GBA (EC 3.2.1.45) 是一種溶酶體水解酶，參與復(fù)雜的鞘糖脂分解代謝，將葡萄糖神經(jīng)酰胺和葡萄糖神經(jīng)鞘氨醇分別轉(zhuǎn)化為葡萄糖和神經(jīng)酰胺或鞘氨醇。由于GBA純合或復(fù)合雜合突變引起的GBA活性嚴(yán)重缺乏是戈謝病的病因。然而，越來越多的證據(jù)表明，GBA的雜合突變和隨后降低的GBA酶活性本身不足以誘導(dǎo)神經(jīng)元α-突觸核蛋白病理學(xué)，因?yàn)镚BA 突變攜帶者和健康對(duì)照之間的GBA活性存在顯著重疊。這些觀察結(jié)果表明，突變GBA蛋白導(dǎo)致正常功能的喪失和毒性功能的獲得都可能導(dǎo)致LBD中α-突觸核蛋白積累的風(fēng)險(xiǎn)。雖然沒有證據(jù)表明GBA底物在GBA突變攜帶者的大腦中顯著積累，但葡萄糖神經(jīng)酰胺升高會(huì)導(dǎo)致高分子量α突觸核蛋白種類的形成。降低的 GBA活性不會(huì)誘導(dǎo)α-突觸核蛋白聚集；然而，它增強(qiáng)了預(yù)先存在的α-突觸核蛋白病理。GBA在LBD中的作用背后的潛在機(jī)制仍不清楚。然而，它可能涉及溶酶體功能障礙（與年齡相關(guān)的）α-突觸核蛋白積累和GBA單倍體劑量不足導(dǎo)致的細(xì)胞穩(wěn)態(tài)喪失。有可能在GBA雜合子中，與異常GBA活性直接相關(guān)的脂質(zhì)通過外泌體轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)從神經(jīng)元中釋放出來，其方式與Niemann-Pick病C型中膽固醇的外泌體分泌增強(qiáng)類似，這似乎是一種保護(hù)機(jī)制以消除細(xì)胞中的脂質(zhì)積累。外泌體是通過ESCRT機(jī)制所需的內(nèi)體分選復(fù)合物或內(nèi)溶酶體途徑中的神經(jīng)酰胺依賴性機(jī)制形成的。內(nèi)溶酶體系統(tǒng)的變化很可能會(huì)影響貨物分類、囊泡及其內(nèi)容物的產(chǎn)生，以及隨后的細(xì)胞間信號(hào)傳導(dǎo)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可誘導(dǎo)含有損傷相關(guān)分子模式 (DAMP) 分子的細(xì)胞外囊泡 (EV) 的釋放，在全身炎癥中具有促進(jìn)的作用。這是通過壓力相關(guān)的自噬激活介導(dǎo)的，試圖通過增加分泌來減少蛋白質(zhì)相關(guān)的壓力。LBD和GBA突變攜帶者中存在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和溶酶體異常，研究人員假設(shè)EV含量可能在這些病理中發(fā)生變化并參與疾病發(fā)病機(jī)制。該研究的目的是 (1) 提供來自散發(fā)性LBD和GBA相關(guān)LBD死后腦脊液 (CSF) 和額葉皮質(zhì)組織的EV的全局脂質(zhì)組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)分析；(2) 提供來自大量LBD和GBA相關(guān)LBD的腦脂質(zhì)譜，并與對(duì)照組和老年神經(jīng)病理學(xué)完整的GBA對(duì)照組做對(duì)比；(3) 表征EV中 α-突觸核蛋白的潛在聚集促進(jìn)特性。研究證明LBD大腦和EV中存在鞘脂水平的變化，但GBA攜帶者沒有表現(xiàn)出更大的鞘脂變化。研究還表明，LBD EV中存在與神經(jīng)變性相關(guān)的蛋白質(zhì)，這些EV會(huì)誘導(dǎo)α-突觸核蛋白聚集。這些新數(shù)據(jù)增加了大量證據(jù)，表明GBA調(diào)節(jié)而不是誘導(dǎo)α-突觸核蛋白病理的風(fēng)險(xiǎn)，并且EV參與疾病傳播。
細(xì)胞外囊泡相關(guān)α-突觸核蛋白的免疫電子顯微鏡檢查。a、b α-突觸核蛋白在CSF-EV膜上檢測到，c、d α-突觸核蛋白在CSF-EV囊泡內(nèi)部（透膜后標(biāo)記）上檢測到。
通過核磁共振表征死后額葉皮層衍生的細(xì)胞外囊泡和α-突觸核蛋白之間的相互作用
LBD患者來源的EV在RTQuIC測定中誘導(dǎo)野生型α-突觸核蛋白的聚集
Kurzawa-Akanbi M, Tammireddy S, Fabrik I,Gliaudelyt? L, Doherty MK, Heap R, Mate?ko-Burmann I, Burmann BM, Trost M,Lucocq JM, Gherman AV, Fairfoul G, Singh P, Burté F, Green A, McKeith IG,H?rtlova A, Whitfield PD, Morris CM. Altered ceramide metabolism is afeature in the extracellular vesicle-mediated spread of alpha-synuclein in Lewybody disorders. Acta Neuropathol. 2021 Sep 13. doi:10.1007/s00401-021-02367-3. Epub ahead of print. PMID: 34514546
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