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致讀者
“凈化空調(diào)類”問答來源于馬義嶺老師創(chuàng)建的技術(shù)交流群，均是各制藥同仁探討的日常工作中最常見問題，歡迎大家掃描上方二維碼加入交流群，與各位群友交流學(xué)習(xí)！
問答分類整理為設(shè)計(jì)原理、調(diào)試與確認(rèn)、日常監(jiān)測(cè)與維護(hù)保養(yǎng)3種類別，增加了問題的解答理由、參考資料，方便您“對(duì)癥解決”，知其然更知其所以然。
本次問答更新：“日常監(jiān)測(cè)與維護(hù)保養(yǎng)14、調(diào)試與確認(rèn)13”
設(shè)計(jì)原理
Q 1：哪個(gè)法規(guī)可以看到A級(jí)在線監(jiān)測(cè)的要求？B級(jí)有這樣的要求嗎？
解答：
EU GMP 附錄1 無菌藥品的生產(chǎn)，第9條，對(duì)于A級(jí)區(qū)，在關(guān)鍵工藝的全過程中，應(yīng)當(dāng)對(duì)懸浮粒子進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測(cè)…… 第10條，建議在B級(jí)區(qū)也采用類似的檢測(cè)系統(tǒng)，而取樣頻率可以適當(dāng)降低?！?nbsp;綜合說，即便是A級(jí)，也可以按照風(fēng)險(xiǎn)程度確定關(guān)鍵性，關(guān)鍵的A級(jí)背景-B級(jí)區(qū)域，建議設(shè)置一個(gè)在線粒子探頭，作為參考。一般性的A級(jí)背景-B級(jí)區(qū)域，設(shè)與不設(shè)看企業(yè)投資。
理由：
在EU GMP 附錄1無菌藥品生產(chǎn)-2017年征求意見稿第9.14 條For grade A zones, particle monitoring should be undertaken for the full duration of critical processing, including equipment assembly. 對(duì)于A級(jí)區(qū)，粒子監(jiān)測(cè)應(yīng)該在關(guān)鍵操作的全過程進(jìn)行，包括設(shè)備裝配。
第9.15條The grade A zone should be monitored continuously and with a suitable sample size(at least 28 litres(a cubic foot)per minute)so that all interventions, transient events and any system deterioration would be captured and alarms triggered if alert limits are exceeded. A級(jí)區(qū)應(yīng)該持續(xù)監(jiān)測(cè)并選取合適的取樣量（至少28升/分鐘（1立方尺/分鐘）），以便所有干擾、瞬變事件以及系統(tǒng)惡化都能被捕捉到，如果超出警戒限，則觸發(fā)警報(bào)。
9.16 It is recommended that a similar system be used for grade B zones although the sample frequency may be decreased. The design of the monitoring system should be based on risk assessment and be commensurate with the risk of the process to the product sterility assurance. The grade B zone should be monitored at such a frequency and with suitable sample sizes that the programme captures any change in levels of contamination and system deterioration. If alert limits are exceeded, alarms should be triggered. 建議對(duì)B級(jí)使用類似的系統(tǒng)，但是取樣頻率可以減少。監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的設(shè)計(jì)應(yīng)該基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并與產(chǎn)品無菌保障工藝的風(fēng)險(xiǎn)相匹配。B級(jí)區(qū)應(yīng)該在相稱的頻率及合適的取樣量下進(jìn)行監(jiān)測(cè)，以便捕捉各個(gè)程度的污染和系統(tǒng)惡化的所有變化。如果超出警戒限，則觸發(fā)報(bào)警。
9.27 Continuous monitoring in grade A and B areas should be undertaken for the full duration of critical processing, including equipment(aseptic set up)assembly and filling operations(i.e., an understanding of function and interactions of each clean area ). The monitoring should be performed in such a way that all interventions, transient events and any system deterioration would be captured and any risk caused by interventions of the monitoring operations is avoided.
A、B級(jí)區(qū)域的關(guān)鍵工藝的整個(gè)過程中應(yīng)進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測(cè)，包括設(shè)備（無菌裝配）組裝和分裝操作（即，每個(gè)潔凈區(qū)功能及相互作用的理解）。監(jiān)測(cè)應(yīng)該以這樣一種方式進(jìn)行，即捕捉所有干擾、瞬變事件及所有系統(tǒng)惡化事件，并避免任何由監(jiān)測(cè)操作干擾導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)。
2010 GMP指南無菌藥品：無菌藥品 第14章環(huán)境監(jiān)控14.3.2中也明確了最好在A級(jí)區(qū)內(nèi)采用適當(dāng)?shù)南到y(tǒng)對(duì)空氣懸浮粒子甚至對(duì)浮游菌進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測(cè)
2010 GMP指南廠房設(shè)施：即使在潔凈度最高的潔凈環(huán)境中，也可能存在短時(shí)間的粒子污染。頻繁的空氣置換確保了生產(chǎn)環(huán)境的潔凈水平。然而，高的空氣置換將短時(shí)間存在的粒子污染也吹得無影無蹤。偶發(fā)的粒子污染事件用常規(guī)的測(cè)量手段是不能發(fā)現(xiàn)的。除非便攜式粒子計(jì)數(shù)器在粒子污染發(fā)生時(shí)正好在該位置進(jìn)行著檢測(cè)，否則，事件沒有任何記錄，也不會(huì)有報(bào)警發(fā)生。
在線監(jiān)測(cè)系統(tǒng)能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)所有人為干預(yù)，偶發(fā)事件及系統(tǒng)的損壞。由于在線監(jiān)測(cè)系統(tǒng)可以做到不間斷采樣，因此系統(tǒng)不會(huì)漏掉任何單個(gè)的污染事件。通過將塵埃粒子傳感器安裝在靠近采樣點(diǎn)的位置，可以減少采樣管道中粒子的損失。在線實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)軟件可以追蹤粒子事件發(fā)生地點(diǎn)及粒子的數(shù)據(jù)等諸多信息。
參考：
EU GMP 附錄1 無菌藥品的生產(chǎn)-2017征求意見稿
2010GMP指南之無菌藥品
2010GMP指南之廠房設(shè)施
Q 2：制劑稱量間的稱量的風(fēng)速有規(guī)定必須0.36-0.54m/s嗎？
解答：
制劑稱量間有潔凈級(jí)別要求的，風(fēng)速應(yīng)按相應(yīng)的潔凈級(jí)別進(jìn)行控制，若無潔凈級(jí)別要求，應(yīng)進(jìn)行評(píng)估，控制相應(yīng)的風(fēng)速，不應(yīng)造成交叉污染。
理由：
負(fù)壓稱量罩的使用具體要求與稱量室的潔凈級(jí)別有關(guān)，假如稱量的物料要求無菌環(huán)境，那就需要是B級(jí)背景下的A級(jí)稱量罩，那么風(fēng)速的要求就是0.36-0.54m/s，GMP 附錄1 無菌藥品的生產(chǎn)，第9條，高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域，應(yīng)當(dāng)用單向流操作臺(tái)（罩）維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36-0.54m/s（指導(dǎo)值）。應(yīng)當(dāng)有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)過驗(yàn)證。
假如是非無菌制劑，那稱量罩的級(jí)別就可以定義為與被稱量物料要求的級(jí)別一致即可。但是稱量罩在維持負(fù)壓并防止物料交叉污染的同時(shí)，也要保證稱量罩的氣流不會(huì)對(duì)所稱量的物料帶來影響，所以稱量罩在保證煙霧流行合格的前提下也要對(duì)風(fēng)速進(jìn)行測(cè)試（見氣流示意圖）。在非A級(jí)環(huán)境的稱量罩風(fēng)速的測(cè)量，依據(jù)供應(yīng)商給出的參考值即可。
參考：
GMP 附錄1 無菌藥品的生產(chǎn)，第9條
Q 3：自靜時(shí)間的標(biāo)準(zhǔn)15-20分鐘，定底限的目的是什么？
解答：
中國(guó) GMP 附錄 無菌藥品 第十條（與EU GMP 2008基本一致）
（七）生產(chǎn)操作全部結(jié)束、操作人員撤出生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)并經(jīng)15-20分鐘（指導(dǎo)值）自凈后，潔凈區(qū)的懸浮粒子應(yīng)當(dāng)達(dá)到表中的“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。
自凈時(shí)間15-20分鐘的指導(dǎo)值并不是要求必須在15-20分鐘這個(gè)范圍內(nèi)，對(duì)于換氣次數(shù)較低的房間（例如D級(jí)）的自凈時(shí)間不應(yīng)超過20分鐘，對(duì)于換氣次數(shù)較高的房間（例如B級(jí)）其自凈時(shí)間通常在6-10分鐘之間。
理由：
自凈檢測(cè)是測(cè)定設(shè)施暫時(shí)暴露于空氣懸浮粒子源后，能否在有限時(shí)間內(nèi)恢復(fù)到規(guī)定的潔凈度。
自凈檢測(cè)僅對(duì)非單向流系統(tǒng)重要并推薦采用，因?yàn)樽詢粜阅芘c受控區(qū)內(nèi)換氣次數(shù)、送風(fēng)與出風(fēng)的幾何位置、熱條件和空氣分布特性因素。
而單向流系統(tǒng)中，污染被受控氣流置換，自凈時(shí)間只受位置和距離影響。
自凈時(shí)間反應(yīng)的是潔凈室去除懸浮粒子污染物的能力，通常是用100:1的自凈時(shí)間來表示，按照理論公式計(jì)算，換氣次數(shù)與自凈時(shí)間關(guān)系如下圖：
換氣次數(shù)（次/h） | 自凈時(shí)間(min) |
10 | 27.6 |
15 | 18.4 |
20 | 13.8 |
25 | 11.0 |
30 | 9.2 |
35 | 7.9 |
40 | 6.9 |
45 | 6.1 |
50 | 5.5 |
通常潔凈室的最低換氣次數(shù)在15-20次/小時(shí)，也就是自凈時(shí)間在18分鐘左右，對(duì)于B級(jí)房間自凈時(shí)間在6-8分鐘，但是考慮到以上是基于懸浮粒子均勻分布理論計(jì)算出來的，而房間是亂流形式，因此在渦流的地方，自凈時(shí)間可能會(huì)有所延長(zhǎng)，因此給出15-20min自凈時(shí)間這么一個(gè)指導(dǎo)值。
參考：
中國(guó)GMP 附錄1 無菌藥品
歐盟GMP 附錄1 無菌藥品的生產(chǎn)
GB T 25915.3-2010 潔凈室及相關(guān)受控環(huán)境 第3部分 檢測(cè)方法（ ISO14644.3-2005）
Q 4:相同潔凈級(jí)別的壓差梯度一般控制在多少？有沒有相關(guān)指南？
解答：
相同級(jí)別的，如果有必要，一般設(shè)置5Pa壓差。從參考法規(guī)/標(biāo)準(zhǔn)來說，沒有明確規(guī)定。但是從企業(yè)來講，應(yīng)確定自己的管理標(biāo)準(zhǔn)。
理由：
中國(guó)GMP2010版要求“潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級(jí)別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當(dāng)不低于10帕斯卡。必要時(shí)，相同潔凈度級(jí)別的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應(yīng)當(dāng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻?。”注意，GMP中提到相同潔凈級(jí)別的壓差梯度時(shí)，措辭是必要時(shí)，比如主要功能房間和輔助房間，產(chǎn)塵區(qū)和氣鎖間，有毒區(qū)和氣鎖間等。
從法規(guī)講，5pa不是嚴(yán)格規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)，但是從企業(yè)來講，應(yīng)確定自己的管理標(biāo)準(zhǔn)，比如，你可以設(shè)計(jì)5pa，實(shí)際控制5±2pa。如果有氣流流向控制要求，2-3pa的最小壓差（最差情況）還是要保證的。
參考：
《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）
Q 5:微生物室D級(jí)更衣及緩沖間設(shè)置，兩個(gè)房間安排順序是什么？
解答：
GMP中要求：應(yīng)當(dāng)按照氣鎖方式設(shè)計(jì)更衣室，使更衣的不同階段分開，盡可能避免工作服被微生物和微粒污染。所以最好的設(shè)計(jì)是緩-更-緩-限。GMP要求：更衣室后段的靜態(tài)級(jí)別應(yīng)與其相應(yīng)潔凈區(qū)的級(jí)別相同。所以，在不能實(shí)現(xiàn)前緩的情況下，推薦選擇更-緩-限。
理由：
在歐洲GMP附錄1 無菌藥品生產(chǎn)中，提出：更衣室的最后一段應(yīng)保持在靜態(tài)，并應(yīng)具備與其所導(dǎo)向區(qū)域相同的等級(jí)。也就是說，在通往較清潔的潔凈室的門被打開時(shí)，從氣鎖室輸入的空氣污染不得對(duì)該潔凈室的空氣污染水平造成影響。因此房間安排設(shè)計(jì)先更衣再緩沖間比較合理。
參考：
歐洲GMP附錄1 無菌藥品生產(chǎn)
2010 藥品GMP指南-廠房設(shè)施
Q 6:在做空調(diào)高效過濾器PAO檢漏時(shí)，檢出來高效邊框漏，但用塑料布把高效圍一圈人再鉆進(jìn)去測(cè)量，結(jié)果就合格，是什么原因？
解答：
出現(xiàn)該情況通常是背景房間的濃度已經(jīng)超標(biāo)，原因有以下幾點(diǎn)：
1.房間衛(wèi)生清潔不徹底，粒子濃度太高。
2.房間存在其他漏點(diǎn)（尤其采用熱發(fā)時(shí)）。
3.冷發(fā)設(shè)備本身泄露。
4.冷發(fā)煙機(jī)如果自帶壓縮機(jī)的會(huì)有壓力保護(hù)，超過一定的壓力安全閥就會(huì)自動(dòng)起跳，起跳后氣溶膠也會(huì)泄露到房間中。
理由：
如果是采用的熱發(fā)（機(jī)組發(fā)煙），出現(xiàn)上述情況，是由于房間環(huán)境差或者高效（或邊框、靜壓箱）某處存在泄露，造成上游煙霧顆粒污染了該房間的環(huán)境，在測(cè)試邊框時(shí)，多數(shù)是因?yàn)槲肓谁h(huán)境中的微粒，而出現(xiàn)的假超標(biāo)。因此在測(cè)試前可以先看一下環(huán)境數(shù)據(jù)情況，如果數(shù)據(jù)超標(biāo)，就要采取圍擋措施，隔離環(huán)境粒子對(duì)測(cè)試的影響。
如果采用的冷發(fā)，就要排除是冷發(fā)設(shè)備本身泄露造成的環(huán)境污染，還是環(huán)境粒子過高的問題。
圍擋的目的，就是排除環(huán)境粒子過高對(duì)高效檢漏造成的影響，以便在測(cè)試過程中，排除邊框假泄露的主要措施。見下圖：
Q 7:陽性對(duì)照室和微生物限度檢查室能否共用送風(fēng)系統(tǒng)？
解答：
通常不建議共用送風(fēng)系統(tǒng)
理由：
藥品微生物檢驗(yàn)的對(duì)象是分布不均勻的活的生物，檢驗(yàn)結(jié)果重現(xiàn)性差，為保證微生物檢驗(yàn)結(jié)果的可靠性和檢驗(yàn)操作人員的安全性，必須按2010年藥品GMP指南和中國(guó)藥典2010版《藥品微生物實(shí)驗(yàn)室規(guī)范指導(dǎo)原則》要求對(duì)微生物實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行布局和設(shè)計(jì)，最大可能防止微生物混淆和交叉污染 。
陽性對(duì)照室是用來做陽性對(duì)照的，和一些加菌試驗(yàn)或檢測(cè)。微生物限度室主要是做限度檢查的即規(guī)定量樣品中含菌量。
若二者共用一個(gè)送風(fēng)系統(tǒng)，陽性對(duì)照室的回風(fēng)可能會(huì)在微生物限度室做有菌的檢測(cè)時(shí)出現(xiàn)“假陽性”，造成交叉污染。為了降低這種交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)需要采用直排形式。
參考：
2010年藥品GMP指南
中國(guó)藥典2015版《藥品微生物實(shí)驗(yàn)室規(guī)范指導(dǎo)原則》
Q 8:我們公司C/D級(jí)潔凈區(qū)的壓差梯度設(shè)計(jì)為10Pa，調(diào)試的時(shí)候也是按照10Pa去調(diào)的，但壓差有波動(dòng)，偶爾會(huì)低于10Pa（最低8Pa），質(zhì)量部認(rèn)為壓差和GMP規(guī)定不符，需要重新調(diào)節(jié)，但工程部認(rèn)為這個(gè)差值很小，出現(xiàn)時(shí)間也不多，不會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量，不需要調(diào)節(jié)，我們應(yīng)該怎么去管理壓差這個(gè)事？
解答：
在空調(diào)調(diào)試之前，質(zhì)量部和工程部應(yīng)該溝通一致，確定一個(gè)范圍，舉例10-15Pa，或13±2Pa。在這個(gè)溝通一致的基礎(chǔ)上，后續(xù)就好管理了。
理由：
《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）第四十八條規(guī)定：潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當(dāng)不低于10Pa。必要時(shí)，相同潔凈度級(jí)別的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應(yīng)當(dāng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻?。相鄰的不同?jí)別的房間，EU GMP規(guī)定10~15Pa(推薦值)，F(xiàn)DA GMP規(guī)定是12.5 Pa。規(guī)范要求潔凈廠房的壓差梯度始終維持在10Pa以上，是為了防止壓差波動(dòng)引起空氣流動(dòng)產(chǎn)生的污染和交叉污染。
從GMP規(guī)定來說，壓差低于10Pa屬于偏差，應(yīng)該進(jìn)行處理，質(zhì)量部的意見沒錯(cuò)。從這個(gè)問題的源頭來說，設(shè)計(jì)院設(shè)計(jì)壓差是10Pa，是沒有考慮壓差的波動(dòng)情況的。相鄰區(qū)域不同級(jí)別壓差不小于10pa，設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)考慮富余量，設(shè)計(jì)壓差會(huì)稍大一點(diǎn)，比如12.5Pa，因?yàn)槭褂靡欢ㄖ芷谛嘛L(fēng)濾網(wǎng)堵塞，壓差會(huì)產(chǎn)生波動(dòng)。
參考：
《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）
EU GMP
FDA cGMP
調(diào)試與確認(rèn)
Q 1：對(duì)于新建的D級(jí)潔凈區(qū)，在初次驗(yàn)證時(shí)需要做三次靜態(tài)和三次動(dòng)態(tài)嗎？
解答：
三次靜態(tài)和三次動(dòng)態(tài)都需要做。
理由：
空調(diào)系統(tǒng)驗(yàn)證中的三靜三動(dòng)目的在于確認(rèn)環(huán)境是否持續(xù)保持穩(wěn)定。
對(duì)于新建的D級(jí)潔凈區(qū)，初次驗(yàn)證也是潔凈區(qū)的啟用驗(yàn)證和定級(jí)驗(yàn)證。我們采用風(fēng)量、風(fēng)速、壓差、氣流流型、過濾器完整性測(cè)試、溫濕度、微生物、粒子的檢測(cè)來確認(rèn)空調(diào)本身的性能（潔凈能力）。
GMP附錄1《無菌藥品》規(guī)定了D級(jí)潔凈區(qū)懸浮粒子靜態(tài)標(biāo)準(zhǔn)及沉降菌和浮游菌的動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)，既然法規(guī)對(duì)于D級(jí)靜態(tài)、動(dòng)態(tài)做了明確規(guī)定，所以說靜態(tài)測(cè)試和動(dòng)態(tài)測(cè)試對(duì)于D級(jí)潔凈區(qū)初次驗(yàn)證是有必要的。作為空調(diào)系統(tǒng)本身的性能確認(rèn)，首先我們要確認(rèn)在靜態(tài)狀態(tài)下潔凈室內(nèi)的環(huán)境（微生物、粒子）是符合要求的，以便于在動(dòng)態(tài)時(shí)如果出現(xiàn)微生物超標(biāo)，為查找原因提供依據(jù)（是本身空調(diào)的性能達(dá)不到還是人員操作帶來的污染）。PQ中應(yīng)確認(rèn)動(dòng)態(tài)環(huán)境達(dá)標(biāo)，這對(duì)后續(xù)驗(yàn)證（比如工藝驗(yàn)證）是個(gè)鋪墊，或是先決條件確認(rèn)，如果工藝驗(yàn)證中才發(fā)現(xiàn)動(dòng)態(tài)環(huán)境不達(dá)標(biāo)，那工藝驗(yàn)證的結(jié)果就會(huì)受到質(zhì)疑。
參考：
GMP附錄1《無菌藥品》
Q 2：空調(diào)系統(tǒng)做PQ前，加濕用的純蒸汽系統(tǒng)需要驗(yàn)證到哪個(gè)階段?
解答：
首先，空調(diào)系統(tǒng)并不強(qiáng)制要求使用純蒸汽加濕，盡管有部分國(guó)外法規(guī)指南提到，空調(diào)系統(tǒng)加濕的蒸汽應(yīng)使用潔凈的蒸汽，但是個(gè)人認(rèn)為，這里提到的潔凈蒸汽不一定是純蒸汽，純蒸汽對(duì)藥企來說是專用系統(tǒng)。
其次，即便是已經(jīng)將純蒸汽的一個(gè)用點(diǎn)引到了空調(diào)系統(tǒng)進(jìn)行加濕，可以在純蒸汽調(diào)試完成，可以為空調(diào)系統(tǒng)提供穩(wěn)定的支持之后，就開始空調(diào)系統(tǒng)的PQ?？照{(diào)系統(tǒng)的加濕功能和純蒸汽的PQ項(xiàng)目（蒸汽質(zhì)量）關(guān)系不大。
反向來說，空調(diào)系統(tǒng)PQ之后執(zhí)行純蒸汽PQ，可以減少純蒸汽PQ過程中的環(huán)境干擾，這種做法是可以的，如果計(jì)劃安排緊張，空調(diào)系統(tǒng)PQ和純蒸汽PQ無必然的先后順序，執(zhí)行過程中控制好相互干擾即可。
理由：
中國(guó)GMP指南中提到，在某些區(qū)域內(nèi)相關(guān)物料直接暴露在相應(yīng)凈化等級(jí)的空氣中，潔凈廠房的空氣加濕可以使用純蒸汽。否則就按照ISPE 無菌實(shí)施指南中關(guān)于純蒸汽決策樹進(jìn)行。
首先，空調(diào)系統(tǒng)并不強(qiáng)制要求使用純蒸汽加濕，盡管有部分國(guó)外法規(guī)指南提到，空調(diào)系統(tǒng)加濕的蒸汽應(yīng)使用潔凈的蒸汽，但是個(gè)人認(rèn)為，這里提到的潔凈蒸汽不一定是純蒸汽，純蒸汽對(duì)藥企來說是專用系統(tǒng)。
其次，即便是已經(jīng)將純蒸汽的一個(gè)用點(diǎn)引到了空調(diào)系統(tǒng)進(jìn)行加濕，可以在純蒸汽調(diào)試完成，可以為空調(diào)系統(tǒng)提供穩(wěn)定的支持之后，就開始空調(diào)系統(tǒng)的PQ?？照{(diào)系統(tǒng)的加濕功能和純蒸汽的PQ項(xiàng)目（蒸汽質(zhì)量）關(guān)系不大。
反向來說，空調(diào)系統(tǒng)PQ之后執(zhí)行純蒸汽PQ，可以減少純蒸汽PQ過程中的環(huán)境干擾，這種做法是可以的，如果計(jì)劃安排緊張，空調(diào)系統(tǒng)PQ和純蒸汽PQ無必然的先后順序，執(zhí)行過程中控制好相互干擾即可。
參考：
中國(guó)GMP 2010實(shí)施指南
ISPE 無菌實(shí)施指南
Q 3：歐盟和目前的中國(guó)GMP，是否對(duì)臭氧驗(yàn)證有強(qiáng)制要求。我們是原料車間，參照D級(jí)管理。臭氧驗(yàn)證的周期一般是多少，期間是否測(cè)環(huán)境臭氧濃度和滅菌效果就可以了？我們七天一滅菌，是否要做三個(gè)周期？
解答：
歐盟和中國(guó) GMP對(duì)臭氧消毒驗(yàn)證沒有具體要求；中國(guó)GMP指南，無菌藥品中僅描述為：對(duì)于空調(diào)管道、設(shè)備間隙等潔凈區(qū)內(nèi)衛(wèi)生死角的微生物污染，必要時(shí)可采用臭氧等熏蒸的方法，同時(shí)應(yīng)該建立監(jiān)測(cè)熏蒸劑殘留水平的方法并進(jìn)行驗(yàn)證，以及制定日常監(jiān)測(cè)規(guī)程和方法。
臭氧消毒驗(yàn)證周期法規(guī)上沒有規(guī)定，可結(jié)合法規(guī)關(guān)于相應(yīng)潔凈級(jí)別的環(huán)境要求與企業(yè)累積的日常消毒效果數(shù)據(jù)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估以確定再驗(yàn)證周期。
臭氧消毒的驗(yàn)證中需進(jìn)行臭氧濃度和消毒效果確認(rèn)（生物指示劑挑戰(zhàn)性試驗(yàn)中含菌量為105 ~ 106 和103 的菌條滅菌后，應(yīng)能夠降低3個(gè)對(duì)數(shù)單位）。首次驗(yàn)證中還應(yīng)包括熏蒸劑殘留水平的方法驗(yàn)證。
多區(qū)域或同區(qū)域多次驗(yàn)證的結(jié)果一致性不太好保證，所以，不推薦強(qiáng)制做三個(gè)周期。
理由：
臭氧是一種廣譜殺菌劑，它與微生物細(xì)胞中多種成分產(chǎn)生反應(yīng)，從而產(chǎn)生不可逆轉(zhuǎn)的變化而滅亡?？蓺缂?xì)菌繁殖體和芽胞、病毒、真菌等，并可破壞肉毒桿菌毒素。
臭氧消毒是利用HVAC系統(tǒng)的循環(huán)風(fēng)作為臭氧的載體，即將臭氧發(fā)生器生產(chǎn)的臭氧由HVAC系統(tǒng)中的凈化風(fēng)機(jī)產(chǎn)生的壓力風(fēng)源，擴(kuò)散至整個(gè)潔凈區(qū)域，并使空氣中的臭氧濃度均勻，即可達(dá)到滅菌目的。
空氣消毒：在《醫(yī)療機(jī)構(gòu)消毒技術(shù)規(guī)范》中有如下描述“對(duì)空氣消毒應(yīng)在封閉空間，室內(nèi)無人的條件下進(jìn)行，臭氧濃度大于等于20mg/m3，作用時(shí)間大于等于30min 。
根據(jù)制藥行業(yè)實(shí)際的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，不同潔凈級(jí)別的潔凈室消毒通常采用如下臭氧濃度：
? D級(jí)=10ppm=20 mg/m3
? C級(jí)=15ppm=30 mg/m3
? B級(jí)=20ppm=40 mg/m3
一般情況下，熏蒸時(shí)間以達(dá)到臭氧濃度后開始計(jì)時(shí)再熏蒸60分鐘室內(nèi)空氣中允許臭氧濃度為0.16 mg/m3。
環(huán)境消毒周期的確定消毒效果的驗(yàn)證必須能夠證明一個(gè)選定物體(建筑、設(shè)備、空氣等)的微生物數(shù)量在一定的條件下持續(xù)減少或殺滅。因此須從生物負(fù)載預(yù)研究和選擇消毒劑開始，然后著眼于研究對(duì)消毒方法的評(píng)估和數(shù)據(jù)收集分析來決定效果和重現(xiàn)性，因此消毒周期的確定也必須通過驗(yàn)證來達(dá)到。
多種因素可影響臭氧的殺菌作用，考慮到臭氧消毒僅僅是用來控制空間微生物負(fù)荷的，而且受影響因素比較多（如環(huán)境溫度、相對(duì)濕度、臭氧濃度、微生物負(fù)荷、潔凈室或設(shè)備表面其它有機(jī)物影響等），多區(qū)域或同區(qū)域多次驗(yàn)證的結(jié)果一致性不太好保證，所以，不推薦強(qiáng)制做三個(gè)周期。當(dāng)然，如果企業(yè)需要積累消毒經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)，為質(zhì)量管理提供支持，應(yīng)該多次執(zhí)行。
參考：
消毒技術(shù)規(guī)范，附錄C，2012
中國(guó)GMP2010年版指南
Q 4: 高效過濾器檢漏合格標(biāo)準(zhǔn)：進(jìn)瓶段和冷卻段高效過濾器過濾效率應(yīng)滿足≥99.995%，加熱段高效過濾器過濾效率應(yīng)滿足≥99.95%。這個(gè)合格標(biāo)準(zhǔn)是不是描述有誤?。?9.995%指的是出廠時(shí)的過濾效率指標(biāo)。而不是檢漏的標(biāo)準(zhǔn)。
解答：
99.995%是H14高效過濾器過濾效率的下限，不是出廠檢測(cè)過濾效率，符合H14級(jí)別要求的高效過濾器都會(huì)標(biāo)注這個(gè)過濾效率。
執(zhí)行高效檢漏測(cè)試時(shí)，顯示的結(jié)果都是泄露率，如PAO測(cè)試方法，推薦泄漏率≤0.01%。
由于高溫段高效過濾器要在高溫下運(yùn)行，目前還不能達(dá)到冷卻段和進(jìn)瓶段高效過濾器過濾效率≥99.995%的要求，因此加熱段高效過濾器過濾效率應(yīng)滿足≥99.95%，這兩個(gè)合格標(biāo)準(zhǔn)描述沒有問題。
理由：
不要將過濾器出廠時(shí)的效率檢測(cè)和過濾器系統(tǒng)的檢漏泄露率混為一談。
H14高效過濾器的過濾效率99.995%和H13高效過濾器的過濾效率99.95%，均是采用最易穿透粒徑（MPPS）逐點(diǎn)掃描后取算數(shù)平均值得到的過濾效率總值。通常高效過濾器銘牌上標(biāo)定的為該過濾器的總值。在高效過濾器下方進(jìn)行逐點(diǎn)掃描得出的過濾效率為局部值，局部值是高于總值的，對(duì)于H13的局部透過率為≤0.25%，H14的局部透過率為≤0.025%
現(xiàn)場(chǎng)PAO檢測(cè)其實(shí)是對(duì)過濾器下方進(jìn)行逐點(diǎn)掃描，檢測(cè)的是過濾器的局部透過率且掃描的粒徑為0.3um，因此，采用PAO測(cè)試方法，推薦泄漏率≤0.01%。
參考：
GBT25915.3-2010 潔凈室及相關(guān)受控環(huán)境
Q 5:無菌隔離器工作時(shí)沒辦法傳出傳入物品，那沉降菌和表面菌的三靜三動(dòng)怎么做，所有懸浮、沉降、表面菌都不用去做嗎？
解答：
需要做，可事先放入測(cè)試設(shè)備用隔離器手套進(jìn)行操作。
理由：
懸浮粒子靜態(tài)測(cè)試，可先將粒子機(jī)采樣管表面清潔后放入隔離器中，待隔離器連續(xù)運(yùn)行一段時(shí)間且運(yùn)行穩(wěn)定后通過隔離器手套操作進(jìn)行粒子測(cè)試。
浮游菌、沉降菌、表面菌靜態(tài)測(cè)試，可將浮游菌采樣管及帶包裝的培養(yǎng)皿放入隔離器中，在滅菌程序完成后，通過手套按布點(diǎn)圖進(jìn)行培養(yǎng)皿的擺放，采樣完成后蓋好培養(yǎng)皿蓋子再打開隔離器取出。
懸浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面菌動(dòng)態(tài)測(cè)試照上述方法隨著三批檢測(cè)物品穿插測(cè)試。
參考：
N/A
Q 6：公司新凈化系統(tǒng)OQ，B級(jí)區(qū)換氣次數(shù)，施工方推薦50次每小時(shí)驗(yàn)收，但是新的《潔凈室及相關(guān)受控環(huán)境技術(shù)檢測(cè)分析與應(yīng)用》中有個(gè)指導(dǎo)值是大于60次，該如何選擇？
解答：
B級(jí)的換氣次數(shù)因按照設(shè)計(jì)的換氣次數(shù)進(jìn)行選擇，如果設(shè)計(jì)為50次/小時(shí)，就應(yīng)該按50次/小時(shí)驗(yàn)收?！稘崈羰壹跋嚓P(guān)受控環(huán)境技術(shù)檢測(cè)分析與應(yīng)用》中的60次/小時(shí)是指導(dǎo)值。
理由：
1、 ISPE中提出換氣次數(shù)由室內(nèi)容積與空氣流量來決定，但它并不直接影響室內(nèi)顆粒含量，換氣次數(shù)直接關(guān)系到一個(gè)房間從動(dòng)態(tài)到靜態(tài)的恢復(fù)率，換氣次數(shù)越高恢復(fù)率越快。如果把施工方推薦的B級(jí)換氣次數(shù)50次增加到法規(guī)指導(dǎo)值60次，那么自凈時(shí)間會(huì)隨著換氣次數(shù)的增加而減少。
2、 GMP指南以及ISPE中B級(jí)區(qū)指導(dǎo)值是40-60次。換氣次數(shù)對(duì)于系統(tǒng)成本有顯著的影響，換氣次數(shù)過高會(huì)造成不必要的能耗浪費(fèi)，應(yīng)慎重考慮換氣次數(shù)界定。業(yè)主的要求可能不是基于運(yùn)行過程中的換氣次數(shù)。在歷史運(yùn)行數(shù)據(jù)中應(yīng)該已經(jīng)得知靜態(tài)粒子水平的風(fēng)量。設(shè)計(jì)人員和業(yè)主應(yīng)該考慮基于一些基本指南中的指導(dǎo)確定換氣次數(shù)，避免任意設(shè)計(jì)整體換氣次數(shù)。如果換氣次數(shù)50下，發(fā)現(xiàn)潔凈度不能保證，就需要增加換氣次數(shù)，所以，空調(diào)機(jī)組的余量選擇稍微大一些，給后期的調(diào)試或者運(yùn)行維護(hù)留一些空間。
參考：
GMP指南
ISPE2009-HVAC
GBT 36066-2018 潔凈室及相關(guān)受控環(huán)境 檢測(cè)技術(shù)分析與應(yīng)用
Q 7：A級(jí)需要測(cè)自凈時(shí)間嗎？
解答：
不推薦對(duì)A級(jí)單向流做自凈時(shí)間測(cè)試。
理由：
通常A級(jí)的氣流形式為單向流（隔離器除外）。單向流是氣流以均勻的截面速度，沿著平行流線以單一方向在整個(gè)室截面上通過。（見圖1）單向流通過活塞和擠壓原理，把灰塵從一端向另一端擠壓出去，用潔凈氣流置換污染氣流。
由此可知，單向流中自凈時(shí)間為通過過濾器的潔凈空氣以一定的風(fēng)速到達(dá)測(cè)試位置的時(shí)間。例：測(cè)試點(diǎn)的高度距高效過濾器送風(fēng)面的距離為1.2m, 風(fēng)速為0.40m/s,則自凈時(shí)間為1.2/0.4=3s,由此可以看出自凈時(shí)間極短，單向流的自凈時(shí)間測(cè)試意義不大。
ISO14644-3 檢測(cè)方法中有以下描述：?jiǎn)蜗蛄髟O(shè)施不推薦本項(xiàng)測(cè)試。單向流系統(tǒng)中，污染被受控氣流置換，自凈時(shí)間只受位置和距離的影響。自凈時(shí)間更多的是反應(yīng)非單向流潔凈室去除懸浮粒子的能力。因此不推薦對(duì)A級(jí)單向流做自凈時(shí)間測(cè)試。
參考：
ISO14644-3 2005 潔凈室及相關(guān)受控環(huán)境 第3部分 檢測(cè)方法
GB-T25915-2010 潔凈室及相關(guān)受控環(huán)境 第3部分 檢測(cè)方法
Q 8：VHP過氧化氫傳遞艙我做了三次空滿載殺菌效果和濃度分布測(cè)試，有必要再做浮游菌和沉降菌以及粒子測(cè)試嗎？
解答：
粒子是需要測(cè)試的，微生物的話可以評(píng)估后決定做不做，一般情況下，采用10的6次方的孢子條挑戰(zhàn)試驗(yàn)作為性能測(cè)試的結(jié)果即可。
理由：
GMP規(guī)定：每一步生產(chǎn)操作的環(huán)境都應(yīng)當(dāng)達(dá)到適當(dāng)?shù)膭?dòng)態(tài)潔凈度標(biāo)準(zhǔn)，盡可能降低產(chǎn)品或所處理的物料被微?；蛭⑸镂廴镜娘L(fēng)險(xiǎn)。
隔離操作器只有經(jīng)過適當(dāng)?shù)拇_認(rèn)后方可投入使用。確認(rèn)時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮隔離技術(shù)的所有關(guān)鍵因素，如隔離系統(tǒng)內(nèi)部和外部所處環(huán)境的空氣質(zhì)量、隔離操作器的消毒、傳遞操作以及隔離系統(tǒng)的完整性。
VHP傳遞艙作為潔凈室輔助設(shè)備，應(yīng)當(dāng)符合潔凈室相應(yīng)的微生物和懸浮粒子要求。所以懸浮粒子需要做測(cè)試。
藥品 GMP指南指出：對(duì)于無菌生產(chǎn)的隔離系統(tǒng)滅菌程序的驗(yàn)證和滅菌試劑的排除程序，應(yīng)進(jìn)行至少3 次連續(xù)的驗(yàn)證過程以確認(rèn)結(jié)果的重現(xiàn)性，即滅菌程序能重現(xiàn)5 ~ 6 個(gè)對(duì)數(shù)單位致死率的能力及排除程序的重現(xiàn)能證明排除滅菌試劑至安全濃度的能力。
而GMP又規(guī)定在關(guān)鍵操作的全過程中應(yīng)進(jìn)行懸浮粒子及微生物的監(jiān)測(cè)，所以在日常監(jiān)測(cè)中懸浮粒子及微生物是有必要進(jìn)行的。
參考：
中國(guó) GMP 2010年版 附錄
藥品 GMP 2010年版 指南
Q 9:無菌隔離艙再驗(yàn)證周期定多少合適呢？
解答：
應(yīng)當(dāng)結(jié)合工藝對(duì)無菌隔離艙進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確定是半年或是一年。
理由：
歐盟GMP 附錄1無菌藥品征求意見稿-2017 5.29 對(duì)于A級(jí)和B級(jí)區(qū)，再確認(rèn)的最長(zhǎng)時(shí)間間隔為6個(gè)月，對(duì)于C級(jí)和D級(jí)，再確認(rèn)的最長(zhǎng)時(shí)間間隔為12個(gè)月。
藥品GMP指南-2010，隔離技術(shù)，隔離器的再驗(yàn)證和附屬設(shè)備可按照目前無菌生產(chǎn)的行業(yè)規(guī)則來進(jìn)行。每半年一次，雖然方法是定義了對(duì)無菌最壞情況的風(fēng)險(xiǎn)，將操作污染對(duì)過程安全的影響最小化方面也相當(dāng)不同。當(dāng)采用生產(chǎn)的操作方法時(shí)，再驗(yàn)證研究應(yīng)該考慮最大操作持續(xù)時(shí)間。沒有理由可以相信微生物污染可以在隔離器內(nèi)毫無合適的微生物生長(zhǎng)條件下長(zhǎng)時(shí)間增殖，但是在典型的操作持續(xù)時(shí)間下評(píng)估隔離器系統(tǒng)的能力仍然是合理的。
去微生物污染過程和相關(guān)設(shè)備的再驗(yàn)證通常是一年進(jìn)行一次。如果氣體/蒸汽的出現(xiàn)和分布可用化學(xué)方法確定，用生物指示劑來進(jìn)行的再驗(yàn)證則是不需要的。根據(jù)選擇的去污染方法，其他試驗(yàn)包括房間溫度和濕度，以及生物指示劑評(píng)估會(huì)是必需的。
所以，應(yīng)當(dāng)結(jié)合工藝（例如：檢驗(yàn)用還是生產(chǎn)用）對(duì)無菌隔離艙進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確定是半年或是一年。
參考：
歐盟GMP 附錄1無菌藥品征求意見稿-2017
藥品GMP 2010年版 指南
Q 10:空調(diào)系統(tǒng)驗(yàn)證級(jí)別確認(rèn)時(shí)，懸浮粒子取樣點(diǎn)數(shù)量按照ISO14644，浮游菌和沉降菌取樣點(diǎn)數(shù)量如何確定？是否有其他做法參考？ISO14644在2015年升版之后數(shù)量增加很多，沉降菌和浮游菌也參照?qǐng)?zhí)行量很大?？照{(diào)系統(tǒng)驗(yàn)證級(jí)別確認(rèn)中，懸浮粒子取樣點(diǎn)數(shù)量按ISO，浮游菌和沉降菌取樣點(diǎn)數(shù)量按國(guó)標(biāo)走，歐盟檢查可接受嗎？
解答：
1、沉降菌和浮游菌取樣點(diǎn)數(shù)量建議和懸浮粒子取樣點(diǎn)保持一致。
2、只要浮游菌和沉降菌取樣點(diǎn)數(shù)量不少于懸浮粒子取樣點(diǎn)數(shù)，歐盟檢查就可以接受。
理由：
GB50591-2010規(guī)定了沉降菌、浮游菌采樣點(diǎn)數(shù)不少于微粒計(jì)數(shù)濃度測(cè)點(diǎn)數(shù)，GBT16293-2010規(guī)定了浮游菌測(cè)試的最少采樣點(diǎn)數(shù)可參照GBT16292-2010，GBT16294-2010規(guī)定了沉降菌測(cè)試的最少采樣點(diǎn)數(shù)可參照GBT16292-2010.
GBT16292-2010中規(guī)定了懸浮粒子的測(cè)試方法，對(duì)于懸浮粒子的采樣點(diǎn)數(shù)做了明確規(guī)定。而做空調(diào)系統(tǒng)驗(yàn)證級(jí)別確認(rèn)時(shí)，懸浮粒子取樣點(diǎn)數(shù)量通常按照ISO14644。
綜上我們得出結(jié)論沉降菌和浮游菌取樣點(diǎn)數(shù)量要參照與懸浮粒子的取樣點(diǎn)數(shù)。
參考：
ISO14644-2015
GB50591-2010
GBT16293-2010
GBT16294-2010
GBT16292-2010
Q 11：我們是做口服固體制劑的，用于微生物檢驗(yàn)的生物安全柜和潔凈工作臺(tái)有沒有強(qiáng)制性的國(guó)家要求規(guī)定了需要進(jìn)行再驗(yàn)證的周期呢？
解答：
1. YY0569-2011 II級(jí)生物安全柜 7.檢驗(yàn)規(guī)定中要求：按表3對(duì)維護(hù)檢驗(yàn)要求的檢驗(yàn)項(xiàng)目檢驗(yàn)，至少每年一次。
2. EU GMP附錄 無菌藥品生產(chǎn) 征求意見稿2017：對(duì)于A級(jí)和B級(jí)區(qū)，再確認(rèn)的最長(zhǎng)時(shí)間間隔為6個(gè)月，對(duì)于C級(jí)和D級(jí)區(qū)，再確認(rèn)的最長(zhǎng)時(shí)間間隔為12個(gè)月。
理由：
1. JG/T292 潔凈工作臺(tái)中也提到了現(xiàn)場(chǎng)檢測(cè)（潔凈工作臺(tái)再實(shí)際使用過程中，可根據(jù)用戶需求由取得國(guó)家實(shí)驗(yàn)室認(rèn)可資質(zhì)條件的第三方進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢測(cè)，檢測(cè)項(xiàng)目按表7 的規(guī)定執(zhí)行），雖未明確給出再驗(yàn)證的周期，但是明確給出了維護(hù)性檢測(cè)的項(xiàng)目，由此可見潔凈工作臺(tái)是需要再確認(rèn)的，至于再驗(yàn)證的周期建議參考YY0569-2011 II級(jí)生物安全柜。
2. 對(duì)于口服固體制劑用于微生物檢驗(yàn)的生物安全柜和潔凈工作臺(tái)建議綜合參考YY0569-2011 II級(jí)生物安全柜以及EU GMP附錄 無菌藥品生產(chǎn) 征求意見稿2017，通過評(píng)估來制定再驗(yàn)證的周期以及再驗(yàn)證內(nèi)容。
參考：
EU GMP附錄 無菌藥品生產(chǎn) 征求意見稿2017
YY0569-2011 II級(jí)生物安全柜
JG/T292 潔凈工作臺(tái)
Q 12：生物安全柜需要做煙霧流型和風(fēng)速嗎？生物安全柜的進(jìn)風(fēng)和排風(fēng)什么狀態(tài)下是安全的，如果為了應(yīng)付風(fēng)機(jī)頻率，變相把進(jìn)風(fēng)和排風(fēng)同步減小以達(dá)到全排的效果，這樣條件操作是安全的嗎？那么一般來說生物安全柜的驗(yàn)證多久做一次，流型測(cè)試是又多久做一次呢？
解答：
1. 生物安全柜需要做煙霧流型和風(fēng)速。
2. 生物安全柜設(shè)計(jì)通?？紤]兩方面：a.潔凈度需求。b.安全需求。潔凈度是靠下降氣流來維持，安全即防止柜內(nèi)空氣外溢，是靠流入氣流來維持，而流入氣流與排風(fēng)直接相關(guān)，如果進(jìn)風(fēng)減少意味著流入氣流降低，那么很難保證柜內(nèi)空氣不外溢，安全更無法保證。因此生物安全柜的進(jìn)風(fēng)和排風(fēng)不能隨意調(diào)節(jié)。
3. Y0569-2011 II級(jí)生物安全柜 7.檢驗(yàn)規(guī)定中要求：按表3對(duì)維護(hù)檢驗(yàn)要求的檢驗(yàn)項(xiàng)目檢驗(yàn)，至少每年一次。
4. EU GMP附錄 無菌藥品生產(chǎn) 征求意見稿2017：對(duì)于A級(jí)和B級(jí)區(qū)，再確認(rèn)的最長(zhǎng)時(shí)間間隔為6個(gè)月，對(duì)于C級(jí)和D級(jí)區(qū)，再確認(rèn)的最長(zhǎng)時(shí)間間隔為12個(gè)月。
理由：
1. 首先，煙霧流型和風(fēng)速是生物安全柜最主要的功能。
2. 其次，YY0569-2011Ⅱ級(jí)生物安全柜中明確要求進(jìn)行風(fēng)速和煙霧流型的測(cè)試。動(dòng)態(tài)氣流流型重點(diǎn)關(guān)注人的操作是否會(huì)影響生物安全柜內(nèi)的氣流，進(jìn)而導(dǎo)致污染外泄，A級(jí)區(qū)域?qū)儆谥攸c(diǎn)檢查范圍，這屬于重點(diǎn)檢查項(xiàng)目。
3. 生物安全柜的再確認(rèn)周期建議綜合參考YY0569-2011 II級(jí)生物安全柜、EU GMP附錄 無菌藥品生產(chǎn) 征求意見稿2017以及生物安全柜用途，通過評(píng)估來制定再驗(yàn)證的周期以及再驗(yàn)證內(nèi)容。
參考：
EU GMP附錄 無菌藥品生產(chǎn) 征求意見稿2017
YY0569-2011 II級(jí)生物安全柜
Q 13：新廠的空調(diào)系統(tǒng)，在潔凈廠房驗(yàn)收以后，我們（使用方）還需要做哪些工作，是不是只做消毒有效期驗(yàn)證就可以了？然后驗(yàn)收資料可以直接作為空調(diào)系統(tǒng)的確認(rèn)報(bào)告？
解答：
1、消毒有效期驗(yàn)證需要做。質(zhì)量部門還需要更全面、更細(xì)致的對(duì)空調(diào)系統(tǒng)進(jìn)行驗(yàn)證及按照VMP進(jìn)行每年的再確認(rèn)。
2、驗(yàn)收資料不可以直接作為空調(diào)系統(tǒng)的確認(rèn)報(bào)告。
理由：
通常工程部門的驗(yàn)收資料和質(zhì)量部門的驗(yàn)證資料雖然類似，但也是不一樣的，工程部門驗(yàn)收只是為了工程竣工，兩個(gè)資料不能完全替代，所有引用數(shù)據(jù)要基于一些要求:
1.供應(yīng)商或工程部驗(yàn)收測(cè)試是有方案的，方案是經(jīng)過QA審批的。
2.OQ的測(cè)試背景條件，測(cè)試布點(diǎn)，測(cè)試方法是和驗(yàn)收一致的，都被QA認(rèn)可。
3.驗(yàn)收測(cè)試過程中要有QA（或同等授權(quán)人員）的見證。
參考：
GB 50591-2010潔凈室施工及驗(yàn)收規(guī)范
藥品GMP指南 廠房設(shè)施與設(shè)備
日常監(jiān)測(cè)與維護(hù)保養(yǎng)
Q 1：高效檢漏，一年測(cè)一次可以嗎？
解答：
綜合各個(gè)法規(guī)的要求，建議如下：A級(jí)和B級(jí)半年一次；C級(jí)一年一次；D級(jí)-無菌制劑一年一次，非無菌兩年一次。
理由：
GBT25915-2-2010對(duì)已安裝HEPA的泄漏檢測(cè)，建議的最長(zhǎng)時(shí)間間隔為24個(gè)月。
FDA在無菌藥品生產(chǎn)指南中建議對(duì)于無菌操作間每一年進(jìn)行二次檢漏。
應(yīng)保持高效過濾器的完整性以確保無菌環(huán)境。高效過濾器的泄露測(cè)試應(yīng)當(dāng)在安裝時(shí)就進(jìn)行，以檢測(cè)在密封圈周圍，框架周圍或過濾介質(zhì)上的泄露。所以無菌操作設(shè)施上的高效過濾器的泄露測(cè)試應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行，例如：無菌操作間的此類檢測(cè)應(yīng)當(dāng)一年進(jìn)行兩次。當(dāng)空氣質(zhì)量不理想時(shí)，可以進(jìn)行額外實(shí)驗(yàn)，設(shè)備更新可能導(dǎo)致天花板，或者墻面結(jié)構(gòu)的破壞，或?qū)е屡囵B(yǎng)基灌裝試驗(yàn)或藥品的無菌性的破壞。
歐盟GMP 附錄1無菌藥品征求意見稿-2017 5.29 基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則，在設(shè)備，設(shè)施或工藝發(fā)生改變之后，潔凈室須進(jìn)行周期性的再確認(rèn)。對(duì)于A級(jí)和B級(jí)區(qū)，再確認(rèn)的最長(zhǎng)時(shí)間間隔為6個(gè)月，對(duì)于C級(jí)和D級(jí)區(qū)，在確認(rèn)的最長(zhǎng)時(shí)間間隔為12個(gè)月。
我國(guó)在2010GMP指南之廠房設(shè)施中建議通常一年一次，無菌生產(chǎn)一般要求每6個(gè)月一次。DOP檢漏在HEPA 安裝或更換后都應(yīng)進(jìn)行。檢測(cè)在密封圈周圍，框架周圍或過濾介質(zhì)上的泄露。
GB50073-2013潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范和GB-50591-2010潔凈室施工及驗(yàn)收規(guī)范中對(duì)已安裝過濾器泄露測(cè)試，均建議最長(zhǎng)的時(shí)間間隔為24個(gè)月。
參考：
GBT25915-2-2010_潔凈室及相關(guān)受控環(huán)境 第2部分：證明持續(xù)符合GBT25915.1-2010的檢測(cè)與監(jiān)測(cè)技術(shù)條件 附錄A選項(xiàng)測(cè)試
FDA-無菌藥品生產(chǎn)指南
2010GMP指南之廠房設(shè)施
GB50073-2013 潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范
GB-50591-2010潔凈室施工及驗(yàn)收規(guī)范
歐盟GMP 附錄1無菌藥品征求意見稿-2017
Q 2：我們是老系統(tǒng)，靜壓箱沒有檢測(cè)孔，為了檢測(cè)上游濃度，是在高效上方打孔測(cè)試，還是在中效主風(fēng)道附近測(cè)試？如果改造測(cè)試孔，每個(gè)高效口上面都留，還是找一個(gè)最遠(yuǎn)的？
解答：
一、選擇在高效過濾器上方靜壓箱的位置安裝上游濃度取樣孔。
二、對(duì)每個(gè)高效過濾器上方的靜壓箱進(jìn)行改造和只改造系統(tǒng)最末端的靜壓箱，兩者均可，但是其優(yōu)缺點(diǎn)也非常明顯。
理由：
一：選擇在高效過濾器上方靜壓箱的位置安裝上游濃度取樣孔的理由如下：
1.在空調(diào)機(jī)組的位置利用熱法方式產(chǎn)生的氣溶膠經(jīng)過空調(diào)機(jī)組均流段、風(fēng)管主管混合后到達(dá)靜壓箱，因此在靜壓箱位置讀取的上游濃度更加準(zhǔn)確。
2.中效主風(fēng)道通常安裝與非潔凈區(qū)的空調(diào)機(jī)組內(nèi)，如果選擇在中效主風(fēng)道讀取上游濃度，操作人員讀取完上游濃度后還要連同測(cè)試儀器經(jīng)過凈化區(qū)域進(jìn)入潔凈區(qū)測(cè)試，這樣操作時(shí)間較長(zhǎng)。
因此選擇在高效上方靜壓箱打孔測(cè)試操作更方便、簡(jiǎn)單。
二、改造測(cè)試孔，每個(gè)高效口上面都留還是找一個(gè)最遠(yuǎn)的，兩者均可以的理由如下：
1．氣溶膠與送風(fēng)氣流經(jīng)過空調(diào)機(jī)組的均流段、風(fēng)管主管混合送到支路的每個(gè)靜壓箱，因此該系統(tǒng)內(nèi)的每個(gè)靜壓箱中氣溶膠濃度基本是一致的。開孔的位置盡量選擇在送風(fēng)風(fēng)管最末端的靜壓箱上（每個(gè)系統(tǒng)選擇1-2個(gè)）。選取最遠(yuǎn)的開孔優(yōu)勢(shì)是改造成本低、工時(shí)短；劣勢(shì)是①測(cè)試過程中若氣流不穩(wěn)導(dǎo)致上游濃度發(fā)生偏移不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)，因此建議在測(cè)試一定時(shí)間段之后需要重新確認(rèn)上游濃度。②若發(fā)現(xiàn)有泄露的高效過濾器，維修之后復(fù)測(cè)，仍需用熱發(fā)對(duì)整個(gè)系統(tǒng)進(jìn)行污染，這樣會(huì)對(duì)每一塊高效造成第二次氣溶膠污染。
2．每個(gè)高效口上的靜壓箱均安裝上游濃度取樣口和發(fā)煙口。優(yōu)勢(shì)：①高效檢漏即可用熱發(fā)也可用冷發(fā)，采用冷發(fā)可單個(gè)高效進(jìn)行發(fā)煙，可大大的降低對(duì)高效過濾器的污染。②每塊高效過濾器測(cè)試時(shí)均可當(dāng)場(chǎng)讀取上游濃度，測(cè)試更加準(zhǔn)確。劣勢(shì)：改造成本極大、工時(shí)極長(zhǎng)，對(duì)于改造項(xiàng)目該方法可行性不大。
參考：
GBT25915.3-2010_潔凈室及相關(guān)受控環(huán)境 第3部分：檢測(cè)方法
Q 3：高效檢漏用的氣溶膠發(fā)生器，擴(kuò)散用氣體必須是氮?dú)鈫幔?/span>有沒有用于大型廠房的，冷發(fā)的呢？我了解的都是用于百級(jí)凈化臺(tái)的，可以用冷發(fā)；用于大型廠房的，都是熱發(fā)的。
解答：
氣溶膠屬于易燃液體，而熱發(fā)煙器工作時(shí)溫度較高，使用氮?dú)饪杀苊獍l(fā)生危險(xiǎn)，除氮?dú)馔膺€可使用其他惰性氣體，如氬氣、二氧化碳、氦氣等。
冷發(fā)煙器僅需在常溫下工作，危險(xiǎn)性較低，擴(kuò)散氣體使用壓縮空氣即可。
理由：
氣溶膠發(fā)生器包括冷發(fā)煙機(jī)和熱發(fā)煙機(jī)。
熱發(fā)煙機(jī)利用蒸發(fā)冷凝的原理，被霧化的氣溶膠粒子用加熱器蒸發(fā)，并在特定條件下冷凝成微小液滴，去掉過大和過小的液滴后留下 0.3um 左右的霧狀PAO進(jìn)入風(fēng)道并在壓縮惰性氣體的壓力下吹出來。
冷發(fā)煙器僅需在常溫下利用壓縮空氣在液體中鼓氣泡，經(jīng) laskin 噴管飛濺產(chǎn)生物態(tài)的多分散相PAO氣溶膠。危險(xiǎn)性相對(duì)小一些。
常用的氣溶膠包括PAO、DOP等，均屬于易燃液體，沸點(diǎn)分別為401℃和386℃，閃點(diǎn)分別為242℃和192℃，使用熱發(fā)時(shí)，需要加熱到一定溫度（ATI-5C ：407±8℃），高溫狀況下接觸壓縮空氣（含氧氣），容易起火，發(fā)生危險(xiǎn)。所以，熱發(fā)一定要使用惰性氣體（包括Nitrogen氮?dú)? Argon氬氣, Carbon Dioxide二氧化碳或Helium氦氣）。而氮?dú)鈨r(jià)廉易得，故常被作為熱發(fā)擴(kuò)散用氣體。冷發(fā)煙器僅需在常溫下工作，危險(xiǎn)性低，對(duì)擴(kuò)散氣體沒有要求，壓縮空氣方便易得，故常被作為冷發(fā)擴(kuò)散用氣體。
二者相比較，熱發(fā)煙機(jī)的濃度大，持續(xù)穩(wěn)定，適合于空調(diào)機(jī)組下面的高效過濾器檢漏。冷發(fā)煙量小穩(wěn)定，適合于單個(gè)高效的性能測(cè)試、FFU檢漏和廠家做高效性能測(cè)試的時(shí)候比較實(shí)用。所以，應(yīng)根據(jù)需要選擇合適并且安全的發(fā)煙方法。
參考：
GB/T25915-3:2010 潔凈室及相關(guān)受控環(huán)境——第三部分，測(cè)試方法；
Q 4:潔凈區(qū)的層流流型干擾測(cè)試是僅適用于A級(jí)層流嗎？
解答：
關(guān)鍵工藝區(qū)域?qū)Νh(huán)境要求較高，設(shè)計(jì)成A級(jí)，做干擾是有一定道理和意義的，其他區(qū)域本身就是亂流，氣流干擾相對(duì)影響較小，視情況決定是否需要做就好。
理由：
按照GMP的要求，關(guān)鍵工藝操作（如無菌灌裝、無菌配制）應(yīng)在A級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行操作。為達(dá)到A級(jí)的潔凈度要求通常采用單向流的氣流模式。
單向流：以穩(wěn)定的速度和可視為平行的氣流通過潔凈室或潔凈區(qū)整個(gè)截面的受控的氣流。
由其定義可以看出，單向流對(duì)氣流的速度和流型是有相應(yīng)的要求的。因此我們采用氣流流型測(cè)試來確認(rèn)氣流方向和氣流均勻性是否滿足設(shè)計(jì)要求。
而在實(shí)際的生產(chǎn)操作中，不可避免在鍵工藝操作區(qū)域進(jìn)行一些生產(chǎn)操作（如設(shè)備的運(yùn)轉(zhuǎn)、無菌組裝、倒瓶處理等）可能會(huì)引起氣流流型的變化。為確保這些“干擾”的操作不會(huì)造成氣流的亂流、渦流等現(xiàn)象，我們就需要通過做干擾測(cè)試來確認(rèn)。
對(duì)于A級(jí)所處的背景環(huán)境（如B、C級(jí)潔凈室）其本身就是亂流氣流，氣流干擾相對(duì)影響較小，視情況決定是否需要做就好。
參考：
GBT25915.3-2010_潔凈室及相關(guān)受控環(huán)境 第3部分：檢測(cè)方法
ISO14644.1-2015基于粒子濃度的空氣潔凈度分級(jí)
GMP 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 附錄1 無菌藥品-2010
Q 5:我們公司安裝的在線粒子監(jiān)測(cè)系統(tǒng)報(bào)警太頻繁了，非常不好處理，咨詢了下廠家，廠家讓我們?cè)谲浖?nèi)部選擇其它數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)模式試試，廠家沒有來現(xiàn)場(chǎng)，電話里說的也太簡(jiǎn)單，我們還是不太明白，這個(gè)系統(tǒng)現(xiàn)在有好的經(jīng)驗(yàn)可以借鑒嗎？
解答：
粒子監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（PMS）的流量多采用28.3L/min，而A級(jí)區(qū)一般要求1m3的取樣量，這需要35~36min，對(duì)于指導(dǎo)生產(chǎn)來說，這時(shí)間太長(zhǎng)了，違背了實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)的初衷。為了快速響應(yīng)，PMS一般每分鐘產(chǎn)生一個(gè)數(shù)據(jù)，然后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，通常有兩種模式（需要軟件支持）：a.平均法，每分鐘數(shù)據(jù)×35.4=粒子總量。b.累積法，連續(xù)累積36分鐘的數(shù)據(jù)之和，作為粒子總量。
做結(jié)果判定時(shí)，建議逐步分析：1.如果方法a數(shù)據(jù)超標(biāo)報(bào)警，可在軟件上切換查看方法b的結(jié)果，決定是否放行。2.即便是a報(bào)警，b可以放行，連續(xù)的a報(bào)警也應(yīng)該引起重視，并根據(jù)此制定管理措施。比如，連續(xù)幾次a報(bào)警，應(yīng)停止生產(chǎn)并做相應(yīng)的調(diào)查處理。單次a報(bào)警數(shù)據(jù)超過某一個(gè)限值（企業(yè)自行設(shè)定），應(yīng)停止生產(chǎn)并作相應(yīng)的調(diào)查處理。
考慮到大量的報(bào)警會(huì)浪費(fèi)管理資源，可以變更設(shè)置：?jiǎn)未蝍報(bào)警可以設(shè)置為預(yù)報(bào)警，當(dāng)a單次數(shù)值超過某一個(gè)限值（企業(yè)自行設(shè)定）或者連續(xù)出現(xiàn)幾次a報(bào)警，或者方法b的數(shù)值超出標(biāo)準(zhǔn)值，才出現(xiàn)正式報(bào)警。預(yù)報(bào)警作為一種管理手段，也應(yīng)定期分析，考慮是否會(huì)存在潛在風(fēng)險(xiǎn)。
理由：
通常來說，在線連續(xù)監(jiān)控系統(tǒng)的每分鐘的采樣量是28.3升，而潔凈區(qū)對(duì)于A級(jí)的標(biāo)準(zhǔn)是按照1000升來計(jì)算的，采樣1m3需要35min時(shí)間。1min采樣量28.3L。 如果某個(gè)瞬間產(chǎn)生了100顆0.5um的粒子，被在線連續(xù)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)1min采樣量捕捉并記錄下來，則換算成每立方米采集數(shù)據(jù)將為100顆×35.3=3533顆/m3，超過3520顆/m3的標(biāo)準(zhǔn)，在線粒子監(jiān)測(cè)系統(tǒng)會(huì)顯示報(bào)警，而在其它的采樣時(shí)間里，沒有粒子再產(chǎn)生和被捕捉采集到，則每分鐘換算的結(jié)果為0顆×35.3=0顆/m3，依次類推直到在線粒子監(jiān)測(cè)系統(tǒng)采集35min后，該區(qū)域累計(jì)的粒子水平就是100顆/m3，那么報(bào)警只是體現(xiàn)了1min的粒子水平，不代表正確真實(shí)的粒子數(shù)。
在線監(jiān)測(cè)系統(tǒng)能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)所有人為干預(yù)，偶發(fā)事件及系統(tǒng)的損壞。由于在線監(jiān)測(cè)系統(tǒng)可以做到不間斷采樣，因此系統(tǒng)不會(huì)漏掉任何單個(gè)的污染事件。
粒子出現(xiàn)偶然的報(bào)警，可能是電噪聲的干擾，這種情況不需要記錄或處理。若粒子出現(xiàn)30min內(nèi)的多次報(bào)警，要進(jìn)行記錄并查詢?cè)颍ǖ遣灰欢ㄕ娴牟缓细瘢?，持續(xù)的報(bào)警超過30min，以及粒子在30min內(nèi)出現(xiàn)多次或者連續(xù)有規(guī)律的報(bào)警，可能是因?yàn)闈崈魠^(qū)環(huán)境出現(xiàn)異常，或者粒子監(jiān)測(cè)系統(tǒng)發(fā)生故障等原因，此時(shí)需要進(jìn)行偏差調(diào)查。
參考：
中國(guó)GMP2010年版指南
Q 6:A級(jí)潔凈區(qū)GMP規(guī)定微生物＜1，空調(diào)系統(tǒng)PQ測(cè)試的時(shí)候，發(fā)現(xiàn)有個(gè)別培養(yǎng)皿長(zhǎng)菌，有人認(rèn)為多點(diǎn)計(jì)算平均值，結(jié)果合格就可以放行。也有人認(rèn)為，長(zhǎng)菌就是不合格。我們應(yīng)該怎么處理呢？這個(gè)GMP規(guī)定怎么解讀比較好呢？
解答：
標(biāo)準(zhǔn)定義為“＜1”，可以另類理解是定義為“0”，“＜1”代表著未檢出，是基于當(dāng)前的檢測(cè)條件而言。不使用“0”，是考慮了檢測(cè)的不確定性。對(duì)于平均值的理解如下：
1.每個(gè)測(cè)試樣品的取樣量或測(cè)試時(shí)間和標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定不一致，如GMP規(guī)定沉降菌的單位為“cfu/皿*4小時(shí)”，但實(shí)際僅放置了0.5小時(shí)，在歐盟GMP 附錄1無菌藥品征求意見稿-2017中9.31給出明確的答復(fù)：如果沉降菌碟暴露時(shí)間小于4小時(shí)，那么表中的限度仍適用，不必重新計(jì)算。對(duì)于A級(jí)，期望的獲得的結(jié)果應(yīng)為0 CFU,對(duì)于任何結(jié)果為1cfu或更大的情況，應(yīng)進(jìn)行調(diào)查。
2.每點(diǎn)連續(xù)取多個(gè)樣品，以平均值作為該點(diǎn)微生物負(fù)荷水平；
3.每個(gè)區(qū)域，多個(gè)測(cè)試結(jié)果取平均值，作為該區(qū)域微生物負(fù)荷水平；
對(duì)于微生物檢測(cè)結(jié)果的判定，應(yīng)每點(diǎn)單獨(dú)判定，“＜1”就意味著只要有微生物檢出，就算是超標(biāo)，就應(yīng)該進(jìn)行調(diào)查分析。對(duì)于微生物負(fù)荷水平的平均值，一般不用于判定是否合格，主要用于統(tǒng)計(jì)分析，如:潔凈區(qū)微生物負(fù)荷分析、微生物負(fù)荷趨勢(shì)分析報(bào)告等。
所以，如果把“＜1”理解為可以多點(diǎn)或多個(gè)測(cè)試數(shù)據(jù)取平均值（小數(shù)），平均值＜1即判定合格，這種判定方法是不妥的。
理由：
EU GMP 無菌生產(chǎn)藥品生產(chǎn)附錄1（2017征求意見稿）中9.3.1推薦的微生物污染行動(dòng)限表中規(guī)定：
對(duì)于A級(jí)，期望的結(jié)果是0CFU;若出現(xiàn)1個(gè)菌落，則需要調(diào)查.
“＜1”，可以另類理解是定義為“0”即不得檢出。
FDA無菌指南中建議，即在無菌生產(chǎn)工藝中不得檢出空氣微生物（對(duì)于100級(jí)區(qū)取樣……環(huán)境中通常不應(yīng)檢出微生物）。-GMP321頁
環(huán)境檢測(cè)方法不一定總能回收取樣區(qū)域內(nèi)存在的微生物。具體地說，低水平污染特別難以檢出。因?yàn)榭赡艹霈F(xiàn)假陽性，所以連續(xù)出現(xiàn)生長(zhǎng)的結(jié)果僅是不良趨勢(shì)的一種類型。給定時(shí)間內(nèi)污染出現(xiàn)率增加時(shí)一種需要追蹤的同樣重要或者更重要的趨勢(shì)。在不存在任何不良趨勢(shì)的情況下，對(duì)于在行動(dòng)限以上的單次陽性結(jié)果，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行評(píng)估，并決定是否需要采取糾正措施。-FDA 無菌生產(chǎn)指南-59
結(jié)論的平均數(shù)可能掩蓋不合格的局部環(huán)境。
參考：
EU GMP 無菌生產(chǎn)藥品生產(chǎn)附錄1（2017征求意見稿） 9.3.1
FDA 無菌生產(chǎn)指南
Q 7:空調(diào)系統(tǒng)既然是不能清潔的，那日常需要哪些維護(hù)呢？
解答：
潔凈空調(diào)系統(tǒng)的維護(hù)保養(yǎng)工作是一種預(yù)防性的、有計(jì)劃進(jìn)行的經(jīng)常性工作。
理由：
制藥企業(yè)所用的空調(diào)系統(tǒng)是一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)，包括空氣處理機(jī)組、輸送管道、過濾裝置及末端送風(fēng)裝置等。
空調(diào)系統(tǒng)在運(yùn)行一定時(shí)間后，運(yùn)動(dòng)部件都會(huì)出現(xiàn)磨損、疲勞、間隙增大，甚至喪失工作能力。然而，靜止的部件和管道也會(huì)產(chǎn)生堵塞、腐蝕、結(jié)垢、松動(dòng)等現(xiàn)象，致使設(shè)備的技術(shù)性能、系統(tǒng)的工作狀況發(fā)生改變，甚至發(fā)生事故，影響到系統(tǒng)的正常運(yùn)行和使用效果。因此必須定期對(duì)系統(tǒng)和設(shè)備進(jìn)行檢驗(yàn)和測(cè)量，以便根據(jù)檢測(cè)情況及時(shí)采取相應(yīng)的預(yù)防性或恢復(fù)性的修理措施。
預(yù)防性維護(hù)分為日常維護(hù)、月度維護(hù)、季度維護(hù)、年度維護(hù)，具體內(nèi)容如下：
1、 日常維護(hù)內(nèi)容
檢查機(jī)器有無異常聲音、振動(dòng)，檢查管路有無泄漏，檢查壓力表、壓差表及運(yùn)行參數(shù)是否正常，檢查軸承溫升，檢查初、中效過濾器壓差，當(dāng)壓差≧2倍初阻力時(shí)，初、中效更換，記錄更換，同時(shí)清潔機(jī)箱、換熱器（清潔表面灰塵）、接水盤、排水管。
2、 月度維護(hù)內(nèi)容
清潔新風(fēng)口過濾網(wǎng)，清潔回風(fēng)口，檢查各儀表是否在有效期內(nèi)，否則通知相關(guān)部門處理，檢查初中效過濾器是否破損、霉變、四處漏風(fēng)，異常時(shí)更換，軸端跳動(dòng)情況，異常時(shí)更換軸承，檢查電機(jī)、風(fēng)機(jī)等螺絲連接處是否有松動(dòng)并緊固（空調(diào)停機(jī)時(shí)）。
3、 季節(jié)維護(hù)內(nèi)容
清潔蒸汽、冷水過濾器，清潔疏水閥，檢查調(diào)整皮帶的松緊度，必要時(shí)更換。檢查軸承加注潤(rùn)滑油/潤(rùn)滑脂，必要時(shí)更換軸承。
4、 年度維護(hù)內(nèi)容
檢查傳送皮帶的松緊度和磨損情況，調(diào)整或更換對(duì)各閥門調(diào)節(jié)芯桿加注潤(rùn)滑脂，檢查各閥門是否存在內(nèi)漏現(xiàn)象，否則需檢修或全面更換，檢查各風(fēng)管保溫是否脫落，支架是否完好，新、送、回、排風(fēng)口是否完好，高效泄露測(cè)試是否合格，不合格按要求進(jìn)行修補(bǔ)否則需要更換，全面檢查電氣元件及連線有無松動(dòng)或損壞。
參考：
GB 19210-2003空調(diào)通風(fēng)系統(tǒng)清洗規(guī)范
GB/T13554-2008高效過濾器
Q 8：動(dòng)態(tài)懸浮粒子點(diǎn)數(shù)量可以與靜態(tài)不同，有沒有指南或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定動(dòng)態(tài)懸浮粒子點(diǎn)數(shù)量不能少于靜態(tài)粒子數(shù)量的多少？
解答：
常見參考標(biāo)準(zhǔn)中都只對(duì)取樣點(diǎn)數(shù)量做規(guī)定，不區(qū)分動(dòng)靜態(tài)。
理由：
1、ISO14644-1（2015）、GB-T16292（2010）只對(duì)懸浮粒子采樣點(diǎn)數(shù)及其布置做規(guī)定。
2、現(xiàn)有中國(guó)GMP附錄1、EU GMP附錄1只對(duì)靜態(tài)、動(dòng)態(tài)懸浮粒子取樣量及取樣頻率制定做規(guī)定，且監(jiān)測(cè)的位置、頻率、監(jiān)測(cè)量以及持續(xù)時(shí)間應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和確認(rèn)期間獲得的結(jié)果來確定。未對(duì)靜態(tài)、動(dòng)態(tài)懸浮粒子點(diǎn)數(shù)制定做規(guī)定。
3、關(guān)于靜態(tài)動(dòng)態(tài)懸浮粒子點(diǎn)數(shù)量幾種可能供參考：
1）動(dòng)靜態(tài)布點(diǎn)數(shù)量一致，但位置可能不一致。靜態(tài)要求均布，動(dòng)態(tài)要求基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。
2）基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，個(gè)別房間風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)較多，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)布點(diǎn)數(shù)量可能超出靜態(tài)。
3）如果說動(dòng)態(tài)布點(diǎn)少于靜態(tài)，只能是基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，部分房間風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)不多，考慮靜態(tài)已經(jīng)全面監(jiān)測(cè)，動(dòng)態(tài)不再額外增加其它布點(diǎn)。
參考：
ISO14644-1（2015），
GB-T16292（2010），
中國(guó)GMP2010年版附錄1，
EU GMP附錄1
Q 9：為什么潔凈區(qū)采樣點(diǎn)的總采樣次數(shù)不得少于5次？藥品中的A級(jí)采樣1000L是怎么來的？
解答：
規(guī)定總采樣次數(shù)是為了規(guī)避測(cè)試樣品的偶然性風(fēng)險(xiǎn)，屬于多次測(cè)試的樣品/結(jié)果一致性范疇?wèi)腋×Ｗ硬蓸恿?OOOL的要求是來自于ISO14644-1標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)準(zhǔn)中已經(jīng)給出了各潔凈級(jí)別取樣量的標(biāo)準(zhǔn)算法。
理由：
GB 16292，2010
5.4.2 采樣次數(shù)的限定
對(duì)任何小潔凈室（區(qū)）或局部空氣凈化區(qū)域，采樣點(diǎn)的數(shù)目不得少于2個(gè)，總采樣次數(shù)不得少于5次，每個(gè)采樣點(diǎn)的次數(shù)可以多于1次，且不同采樣點(diǎn)的采樣次數(shù)可以不同。
ISO 14644-1
如指定的最大被考慮粒徑的粒子濃度的處于指定ISO等級(jí)限度時(shí)，在每個(gè)采樣點(diǎn)要采集足夠的空氣量，保證能檢測(cè)出至少20個(gè)粒子。
每個(gè)采樣點(diǎn)的每次采樣量VS用下式確定：
Vs 是每個(gè)采樣點(diǎn)每次最少采樣量，用升表示（其他的參見附錄D）；
Cn,m 是相關(guān)等級(jí)規(guī)定的被考慮最大粒徑之等級(jí)限值（個(gè)/立方米空氣）；
20 是當(dāng)粒子濃度處于該等級(jí)限值時(shí)，可被檢測(cè)到的粒子數(shù)。
對(duì)于總采樣次數(shù)的規(guī)定只在GB 16292，2010中有具體要求，而在ISO 14644-1中只對(duì)懸浮粒子采樣量做了說明。
A級(jí)如果按照ISO 14644規(guī)定的采樣量測(cè)試已經(jīng)比GB中多次采樣的采樣量大很多，避免了偶然性的影響；若總采樣次數(shù)不少于5次的話，工作量過于龐大，執(zhí)行起來不現(xiàn)實(shí)。所以，可以考慮不受GB規(guī)定的次數(shù)限制。
參考：
GB/T 16292-2010
ISO-14644-1,2015
Q 10：B級(jí)沉降菌靜態(tài)大家是30分鐘還是4小時(shí)？
解答：
GMP無菌附錄里沉降菌測(cè)試單位是CFU/4h/90mm，從GMP中沉降菌的單位去理解：使用φ90mm的標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)皿，在目標(biāo)位置放置4小時(shí)，檢測(cè)到的樣本培養(yǎng)結(jié)果不得超過規(guī)定值。如果只放置了30分鐘，在歐盟GMP 附錄1無菌藥品征求意見稿-2017中9.31給出明確的答復(fù)：如果沉降菌碟暴露時(shí)間小于4小時(shí)，那么表中的限度仍適用，不必重新計(jì)算。
GMP沒有規(guī)定靜態(tài)標(biāo)準(zhǔn)，所以靜態(tài)標(biāo)準(zhǔn)有兩種選擇：1. 參考GMP的動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)；2.企業(yè)建立內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。從企業(yè)建立內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)來說，應(yīng)該等同于GMP動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)，或者更嚴(yán)格。如果此內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)比GMP動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)還寬松，那就沒有實(shí)際意義了。
歐盟GMP要求實(shí)際是什么 就記錄什么，這個(gè)是動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。監(jiān)測(cè)結(jié)果衡量的是3小時(shí)生產(chǎn)過程中是否微生物超標(biāo)。如果超標(biāo)就OOS，合格就證明環(huán)境沒有污染，放行產(chǎn)品。
理由：
GB-T16294-2010 醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）沉降菌的測(cè)試方法4.4.3靜態(tài)測(cè)試時(shí)，培養(yǎng)皿暴露時(shí)間為30min以上；動(dòng)態(tài)測(cè)試時(shí)，培養(yǎng)皿暴露時(shí)間為不大于4h。
2010年藥品GMP指南：無菌藥品
沉降菌作為被動(dòng)式取樣，只能作為定性測(cè)試。沉降菌測(cè)試在層流區(qū)不會(huì)受到干擾氣流，可獲得可靠性數(shù)據(jù)，但用于房間測(cè)試所獲得的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性較差。沉降菌放置時(shí)間不宜過短，至少為半小時(shí)，不大于4小時(shí)（確保培養(yǎng)基不會(huì)因失水等原因而影響微生物的正常生長(zhǎng)）。
參考：
GB-T16294-2010 醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）沉降菌的測(cè)試方法
2010年藥品GMP指南：無菌藥品
Q 11：法規(guī)上對(duì)于日常環(huán)境監(jiān)測(cè)的頻次有沒有強(qiáng)制規(guī)定？
解答：
PDA TR13環(huán)境監(jiān)測(cè)的基本原則，核心理念是基于風(fēng)險(xiǎn)，不基于規(guī)則。
理由：
核心理念雖然不能解決實(shí)際問題，以此報(bào)告的理念再結(jié)合行業(yè)經(jīng)驗(yàn)比較好。相關(guān)法規(guī)如果規(guī)定好頻次，就會(huì)和“基于風(fēng)險(xiǎn)、不基于規(guī)則”這個(gè)理念沖突，所以不好做規(guī)定。
一、關(guān)于日常環(huán)境監(jiān)測(cè)的頻次要滿足以下兩點(diǎn)：
1、頻次足夠保證控制所需
2、頻次足夠控制產(chǎn)品污染帶來的風(fēng)險(xiǎn)
二、日常監(jiān)測(cè)頻次不是一次制定就一成不變的，一旦發(fā)生測(cè)試不合格現(xiàn)象，應(yīng)能及時(shí)的總結(jié)處理，必要時(shí)再次調(diào)整頻次，加大測(cè)試量。
三、選擇取樣頻率的關(guān)鍵點(diǎn)是能夠鑒別出系統(tǒng)潛在的缺陷。取樣頻率可能需要根據(jù)情況做出臨時(shí)或長(zhǎng)久的調(diào)整，這些情況包括生產(chǎn)操作、藥典要求、微生物趨勢(shì)變化；添加新設(shè)備、附近房間或公用系統(tǒng)的改造等。
四、每個(gè)取樣點(diǎn)的監(jiān)測(cè)頻率可能會(huì)低于系統(tǒng)或潔凈區(qū)的監(jiān)測(cè)頻率（例如，有些取樣點(diǎn)是循環(huán)測(cè)試的）。對(duì)于批生產(chǎn)相關(guān)的監(jiān)測(cè)頻率，可能會(huì)不同于常規(guī)監(jiān)測(cè)頻率。在許多情況下，批生產(chǎn)環(huán)境的監(jiān)測(cè)可覆蓋潔凈區(qū)的常規(guī)監(jiān)測(cè)。
五、如無任何參考數(shù)據(jù)，環(huán)境的監(jiān)測(cè)頻率也可逐漸放寬：
1、PQ的測(cè)試周期已證明一周時(shí)間內(nèi)（每天1次），環(huán)境是穩(wěn)定的。
2、將頻率適當(dāng)放寬（比如每周2~3次），持續(xù)測(cè)試3至4周，證明在一個(gè)月內(nèi)，環(huán)境是穩(wěn)定的。
3、將頻率繼續(xù)放寬（比如每周1次），持續(xù)3個(gè)月，證明在一個(gè)季度內(nèi)，環(huán)境是穩(wěn)定的。
六、環(huán)境監(jiān)測(cè)取樣計(jì)劃的變更必須取決于大量數(shù)據(jù)的回顧分析結(jié)果上
在減少取樣頻率之前，對(duì)歷史數(shù)據(jù)作回顧總結(jié)，以及現(xiàn)有和將要執(zhí)行的取樣頻率經(jīng)QA相關(guān)人員討論和批準(zhǔn)后，才能減少取樣的頻率。在減少之后，必須定期對(duì)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧審查，以評(píng)價(jià)取樣頻率的減少是否適當(dāng)。
參考：
PDA-TR13
Q 12：灌裝間B級(jí)相對(duì)洗瓶間D級(jí)壓差標(biāo)準(zhǔn)是多少？一般建議多少？
解答：
1.法規(guī)要求：不同級(jí)別不得低于10Pa；
2.設(shè)備要求：隧道烘箱對(duì)這兩個(gè)房間的壓差是有其特定可接受范圍的。
理由：
1.首先B級(jí)對(duì)D級(jí)房間的壓差要滿足法規(guī)對(duì)不同潔凈級(jí)別房間之間的壓差要求。不同法規(guī)對(duì)壓差的要求如下：
GMP2010版中規(guī)定:潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級(jí)別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當(dāng)不低于10帕斯卡。必要時(shí)，相同潔凈度級(jí)別的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應(yīng)當(dāng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻取?/span>
FDA規(guī)定:不同潔凈等級(jí)房間相差12.5Pa。
EU規(guī)定:不同潔凈等級(jí)房間相差10~15Pa。
WHO TRS 937 Annex4 規(guī)定:相鄰區(qū)域之間通常采用15Pa的壓差，一般可接受的壓差為5~20Pa。
ISPE 無菌生產(chǎn)設(shè)施:不同潔凈級(jí)別區(qū)域之間的推薦壓差值為10~15Pa。
2.其次，滅菌隧道為防止冷卻段的冷空氣進(jìn)入滅菌段，會(huì)對(duì)滅菌段與冷卻段的壓差有調(diào)節(jié)，當(dāng)灌裝間和洗瓶間壓差相差過大，超出滅菌隧道的調(diào)節(jié)能力時(shí)，就會(huì)產(chǎn)生報(bào)警，滅菌隧道無法正常運(yùn)行。
參考：
EU GMP附錄 無菌藥品生產(chǎn) 征求意見稿2017
WHO TRS 937 Annex4
FDA 無菌行業(yè)指南 2004
ISPE 無菌生產(chǎn)設(shè)施
Q 13：有沒有哪個(gè)文件規(guī)定A級(jí)必須連續(xù)監(jiān)測(cè)浮游菌??？沉降菌一般采幾個(gè)點(diǎn)？
解答：
沒有法規(guī)要求，連續(xù)的浮游菌監(jiān)測(cè)意味著更換培養(yǎng)皿的頻率會(huì)大大增加，給無菌生產(chǎn)帶來額外的風(fēng)險(xiǎn)。
理由：
2010 GMP指南無菌藥品：無菌藥品 第14章環(huán)境監(jiān)控14.3.2中也明確了最好在A級(jí)區(qū)內(nèi)采用適當(dāng)?shù)南到y(tǒng)對(duì)空氣懸浮粒子甚至對(duì)浮游菌進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測(cè)。
考慮到浮游菌取樣設(shè)備對(duì)氣流產(chǎn)生干擾以及更換培養(yǎng)皿會(huì)增加額外的風(fēng)險(xiǎn)，因此，在A級(jí)層流區(qū)域進(jìn)行動(dòng)態(tài)測(cè)試時(shí)，盡量避免測(cè)定空氣浮游菌，而以沉降菌測(cè)試為主。。
按照GB-T16294-2010 醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）沉降菌的測(cè)試方法，A級(jí)沉降菌采樣點(diǎn)在滿足最少采樣點(diǎn)數(shù)目的同時(shí)，還宜滿足最少培養(yǎng)皿數(shù)14個(gè)的要求。
參考：
2010 GMP指南無菌藥品
GB-T16294-2010 醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）沉降菌的測(cè)試方法
Q 14：空調(diào)凈化系統(tǒng)初中效過濾器清洗更換周期究竟怎么規(guī)定？
解答：
1、根據(jù)過濾器的初阻力達(dá)到1.5倍進(jìn)行清洗；2、不進(jìn)行清洗，定期進(jìn)行更換。
理由：
更換頻率根據(jù)運(yùn)行時(shí)間自行調(diào)整，考慮成本因素不能完全參照，指24小時(shí)運(yùn)行的無塵室、無塵車間、凈化車間、凈化工程。另也根據(jù)空調(diào)風(fēng)柜的運(yùn)行環(huán)境情況有很大關(guān)系，保持機(jī)房和新風(fēng)的衛(wèi)生是關(guān)鍵。
初效?中效?高效過濾器的更換周期：
1、初效濾網(wǎng)每周清洗一次，每半年更換一次??
2、中效濾網(wǎng)不用清洗，每季度更換一次??
3、高效過濾器每年更換一次?
1、亞高效過濾器阻力已超過額定初阻力100Pa，或等于2×設(shè)計(jì)或運(yùn)行初阻力（低阻亞高效時(shí)為3倍）1年以上，超過標(biāo)準(zhǔn)隨時(shí)更換。
2、粗低效過濾器阻力已超過額定初阻力60Pa，或等于2×設(shè)計(jì)或運(yùn)行初阻力3-6個(gè)月，超過標(biāo)準(zhǔn)隨時(shí)更換，每周對(duì)粗過濾器、中效過濾器、回風(fēng)口裝置清洗1次。
3、每6個(gè)月將初效、中效過濾器更換1次。每年更換高效過濾網(wǎng)，中效過濾器阻力已超過額定初阻力80Pa，或等于2×設(shè)計(jì)或運(yùn)行初阻力6-12個(gè)月，超過標(biāo)準(zhǔn)隨時(shí)更換。
參考：
GB 19210-2003空調(diào)通風(fēng)系統(tǒng)清洗規(guī)范
GB/T13554-2008高效過濾器
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