近年來(lái)，科學(xué)界對(duì)于微生物的研究呈爆發(fā)式增長(zhǎng)，微生物相關(guān)的研究逐漸成為抗癌研究的前沿。人體攜帶大量微生物存在于內(nèi)臟、皮膚、口鼻和生殖系統(tǒng)，其中益生菌是一類對(duì)機(jī)體健康有益的活性微生物。
最近有多項(xiàng)研究表明，健康的腸道菌群可以保護(hù)很多人免受某些癌癥以及轉(zhuǎn)移的侵害。有專家指出，腸道也是人體重要的免疫器官，70%的免疫細(xì)胞都集中在腸道。如果將人體比作一個(gè)細(xì)菌國(guó)家，那么腸道無(wú)異于“大城市”，而這其中95%以上就是益生菌。以往大量的臨床前研究及臨床研究也都或多或少地觀察到了益生菌的抗腫瘤作用。
圖源攝圖網(wǎng)
既往研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群中的特定種類可以影響癌癥患者免疫治療的效果。如何通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群來(lái)提高療效，已成為腫瘤免疫治療的重點(diǎn)研究方向。
如果說(shuō)以前的臨床研究都是“小打小鬧”，那么前不久的一項(xiàng)發(fā)表在知名國(guó)際期刊《Nature Medicine（自然·醫(yī)學(xué)）》上的文章則首次證明了益生菌口服藥物能夠改善癌癥患者的腸道菌群穩(wěn)態(tài)，并增強(qiáng)患者的免疫治療反應(yīng)。
生存期提升超400%！延長(zhǎng)超10個(gè)月！益生菌+免疫治療抗癌效果不俗
來(lái)自美國(guó)希望之城國(guó)家醫(yī)療中心的 Sumanta K. Pal?的研究團(tuán)隊(duì)完成的該項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)，并于2022年2月28日發(fā)布了相關(guān)臨床研究。
該研究結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌(mRCC)患者在接受PD-1抑制劑納武利尤單抗+CTLA-4抑制劑伊匹木單抗治療時(shí)，若輔助聯(lián)合使用益生菌藥物CBM588治療，能夠極大改善mRCC患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和緩解率。
此項(xiàng)研究共納入30例尚未接受任何治療的轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（mRCC）患者，按照2:1的比例隨機(jī)分為CBM588+O藥+Y藥組和O藥+Y藥組進(jìn)行治療。
研究數(shù)據(jù)格外亮眼！
O藥+Y藥組患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為2.5個(gè)月，部分緩解率為20%。與此相比，CBM588+O藥+Y藥組患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期可達(dá)12.7個(gè)月，部分緩解率為58%。
如此看來(lái)，輔以益生菌口服藥物CBM588聯(lián)合治療能夠?qū)⑥D(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期從2.5個(gè)月延長(zhǎng)至12.7個(gè)月，提高近400%；而部分緩解率從20%提高至58%，提高至近3倍！
截止到中位隨訪12.2個(gè)月結(jié)束后，兩組都未達(dá)到中位總生存期，且無(wú)患者完全緩解；且從安全性來(lái)看，兩組患者的不良事件相似，均可控。
兩組患者中位無(wú)進(jìn)展生存期比較
兩組患者臨床療效比較
說(shuō)起CBM588，大家可能很陌生。這款益生菌藥物由于含有丁酸梭菌，已被證明能夠抑制腸道內(nèi)“壞菌”的生長(zhǎng)、促進(jìn)腸道上皮組織細(xì)胞的再生和修復(fù)、恢復(fù)腸道中Akk菌等“好菌”的穩(wěn)態(tài)等。
以上諸多優(yōu)勢(shì)使得CBM588為臨床治療mRCC展現(xiàn)出新的可能性。值得一提的是，這也是第一個(gè)證明使用益生菌藥物能夠調(diào)節(jié)癌癥患者的腸菌穩(wěn)態(tài)、增強(qiáng)免疫治療反應(yīng)的隨機(jī)臨床試驗(yàn)。
意外發(fā)現(xiàn)，雙歧桿菌可緩解癌癥免疫治療的副作用！
免疫檢查點(diǎn)抑制劑是有效的腫瘤免疫治療手段，但是最近在臨床應(yīng)用上發(fā)現(xiàn)，在采用CTLA-4和PD-1等免疫檢查點(diǎn)抑制劑提升抗癌效果的同時(shí)，也間接打破了免疫平衡，由此會(huì)引發(fā)腹瀉、結(jié)腸炎甚至危及生命的自身免疫反應(yīng)。
2020年10月19日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院王鋒團(tuán)隊(duì)在《PNAS》雜志上發(fā)表了一篇重磅文章，該研究發(fā)現(xiàn)，雙歧桿菌在免疫檢查點(diǎn)CTLA-4阻斷條件下可以優(yōu)化共生菌群的組成，并增強(qiáng)腸道調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（ Treg ）的功能與代謝，從而緩解抗CTLA-4抗體誘導(dǎo)的腸道炎癥。
雙歧桿菌（Bifidobacterium）是食品中最常見(jiàn)的益生菌之一，近幾年來(lái)頻繁被各大商家當(dāng)作賣(mài)點(diǎn)，既往的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)雙歧桿菌具有調(diào)節(jié)腸道功能、增強(qiáng)免疫力等作用，而此研究也證實(shí)雙歧桿菌在免疫檢查點(diǎn)抑制劑誘導(dǎo)的腸炎中也發(fā)揮積極的作用。
無(wú)癌家園專家解讀
雙歧桿菌顯著降低免疫檢查點(diǎn)阻斷腫瘤免疫治療的副作用，并增強(qiáng)多種免疫檢查點(diǎn)抗體聯(lián)合治療效果的特征，將有助于優(yōu)化相關(guān)臨床免疫治療方案，為利用益生菌株改善腸道菌群結(jié)構(gòu)，提升腫瘤免疫治療的綜合效果奠定了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。
根據(jù)最近的研究表明，腸道微生物還可以顯著降低化療、放療等常規(guī)療法的副作用，增加患者的耐受性，從而達(dá)到更好的治療效果。
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益生菌優(yōu)勢(shì)多多 輔助抗癌作用最亮眼
益生菌指的是有益于人類的生命和健康的一類腸道生理細(xì)菌，如乳酸菌、雙歧桿菌、鏈球菌、放線菌、酵母菌等。聯(lián)合國(guó)糧農(nóng)組織（FAO）和世界衛(wèi)生組織（WHO）共同將其定義為：適量攝入時(shí)能夠?qū)】诞a(chǎn)生益處的活的微生物。
益生菌分類（圖源攝圖網(wǎng)）
目前，癌癥的治療手段包括手術(shù)治療、放療、化療、靶向治療、免疫治療等。但是這些治療方法都或多或少會(huì)加重患者的胃腸道毒副反應(yīng)，增加其病痛折磨。有臨床研究表明，抗癌治療所帶來(lái)的臨床表現(xiàn)主要為惡心、嘔吐、食欲減退、腹痛、便秘、腹瀉等。
而事實(shí)上，益生菌作為抗癌佐劑能夠調(diào)節(jié)抗癌治療后的免疫失調(diào)，降低藥物毒副反應(yīng)，增強(qiáng)化療和免疫治療功效，起到輔助提高抗癌效果的作用（包括抗胃腸道腫瘤、肺癌、乳腺癌、宮頸癌、口腔癌、其他部位腫瘤等）。
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破譯“抗癌密碼” 益生菌抗癌研究碩果累累
近年來(lái)，益生菌的抗癌作用因其不損傷正常組織細(xì)胞而備受?chē)?guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注，并被深入研究。一方面，從單純的體外研究轉(zhuǎn)入體內(nèi)實(shí)驗(yàn)；另一方面，由僅限于抗腸道腫瘤逐步擴(kuò)展到抗多部位腫瘤的研究。
1. 國(guó)外一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究使用嗜酸乳桿菌、干酪乳桿菌干酪亞種的代謝產(chǎn)物，加入CaCo-2細(xì)胞（結(jié)直腸癌腫瘤細(xì)胞）培養(yǎng)液中，通過(guò)分析結(jié)直腸癌腫瘤細(xì)胞增殖活性、壞死、遷移、凋亡、侵襲性等指標(biāo)，表明嗜酸乳桿菌和干酪乳桿菌干酪亞種的代謝產(chǎn)物在體外可有效抑制結(jié)直腸癌腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。
2. 中國(guó)相關(guān)學(xué)者對(duì)86例消化道惡性腫瘤患者分別用益生菌制劑雙歧三聯(lián)活菌膠囊和安慰劑給予干預(yù)，觀察到益生菌治療可通過(guò)抑制小腸細(xì)菌的過(guò)度生長(zhǎng)改善腫瘤患者的臨床癥狀。
外國(guó)學(xué)者通過(guò)建立小鼠皮下肺癌模型，分別給予順鉑、順鉑-抗生素混合物、順鉑-乳桿菌、磷酸鹽緩沖液等不同的干預(yù)，每5天測(cè)量瘤體大?。惶幩佬∈蠛?，對(duì)CD8+T細(xì)胞等進(jìn)行分析，研究發(fā)現(xiàn)乳桿菌具有對(duì)肺癌的抑制作用，同時(shí)可增強(qiáng)順鉑抗肺癌細(xì)胞增長(zhǎng)及誘導(dǎo)凋亡的作用。
美國(guó)有一項(xiàng)研究用從人乳中分離出的糞腸球菌和葡萄球菌的滅活菌株、活菌株及細(xì)胞質(zhì)，對(duì)MCF-7細(xì)胞（乳腺癌細(xì)胞）進(jìn)行體外干預(yù)，結(jié)果表明糞腸球菌和葡萄球菌對(duì)MCF-7細(xì)胞均具有誘導(dǎo)凋亡及體外生長(zhǎng)抑制作用；尤其滅活菌株是潛在的臨床乳腺癌抑制劑。
有臨床研究采用不同濃度的乳桿菌ATCC 33323及其提取物，對(duì)人體正常宮頸細(xì)胞HNCF-PI 52和宮頸癌HeLa細(xì)胞進(jìn)行體外干預(yù)，經(jīng)過(guò)MTT分析等檢測(cè)，表明乳桿菌ATCC 33323的活性成分對(duì)HeLa細(xì)胞均有不同程度的生長(zhǎng)抑制作用，且對(duì)于正常宮頸細(xì)胞無(wú)毒性作用。
中國(guó)學(xué)者通過(guò)4-硝基喹啉-1-氧化物誘導(dǎo)建立小鼠口腔癌模型，在飲水中分別加入唾液乳桿菌REN及其代謝物，32周后處死實(shí)驗(yàn)小鼠，經(jīng)大體標(biāo)本觀察、組織學(xué)指標(biāo)檢測(cè)，表明唾液乳桿菌REN及其代謝物能有效地抑制4-硝基喹啉-1-氧化物誘導(dǎo)口腔癌的發(fā)生。
有一項(xiàng)研究表明，喉癌患者術(shù)前服用益生菌丁酸梭菌制劑，可有效消除焦
慮，減少術(shù)后負(fù)面影響。此外另有一項(xiàng)研究表明，植物乳桿菌的細(xì)胞外代謝物可抑制黑色素瘤細(xì)胞的發(fā)展。
益生菌莫亂用 如何補(bǔ)充有講究
市售益生菌很普遍，并被認(rèn)為有益于腸道和整體健康。但是，在2018年SITC上提出的另一項(xiàng)研究結(jié)果指出，只有“合理的益生菌”，這種益生菌由合理制造的活菌團(tuán)組成，可以在治療前安全服用，才可以保證患者達(dá)到預(yù)期的應(yīng)答水平。因此市面上出售的益生菌對(duì)癌癥患者來(lái)說(shuō)有效性并不能保證。
由于遺傳背景各異、飲食結(jié)構(gòu)不同、氣候環(huán)境有別而存在較大的差異，所以不同地域居民腸道內(nèi)所棲居的益生菌種類具有一定的地域特異性。因此，癌癥患者不能隨意選擇益生菌，“私人訂制”益生菌是針對(duì)不同疾病篩選出的特定菌種，服用針對(duì)自己病情的菌種，能夠顯著改善病情。
個(gè)人化益生菌進(jìn)入腸道后，從重整腸道環(huán)境排除害菌及毒素建立優(yōu)勢(shì)菌種，大約需3個(gè)月。
腸道建立起優(yōu)勢(shì)菌種架構(gòu)后，吃愈久功效就愈佳。
早上空腹及睡前食用最好。
小編有話說(shuō)
在癌癥和免疫疾病等領(lǐng)域，調(diào)整腸道微生物組來(lái)提高療效是熱門(mén)研究方向之一，但關(guān)于益生菌的爭(zhēng)議無(wú)疑仍將繼續(xù)，《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志（JAMA）》和《柳葉刀》子刊也分別發(fā)表社論探討，個(gè)體化的益生菌群可能是未來(lái)的治療策略。希望越來(lái)越多依靠調(diào)節(jié)患者自身免疫功能擊敗癌癥的大門(mén)被打開(kāi)，讓患者有更多更好的治療選擇和預(yù)后。
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