近年來，靶向治療已經(jīng)成為晚期非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，肺癌的靶向治療問世已近20年，其中EGFR-TKI，堪稱是“藥王之王”。與歐美人種不同的是，亞裔人群EGFR突變率高，有更多機(jī)會(huì)使用靶向治療。全球約35%非小細(xì)胞肺癌患者由EGFR突變引起，而亞洲人群基本超過40%，比如中國非小細(xì)胞癌患者EGFR基因突變率約為50%。也正因此，EGFR-TKI被稱之為上帝送給亞洲人的“禮物”。一個(gè)基因會(huì)有多種不同類型的突變，EGFR突變也不例外，其中突變最高的EGFR外顯子19缺失和L858R突變較為典型，加起來可達(dá)90%，其他的罕見突變約占10%左右。而EGFR外顯子20插入突變（EGFR ex20in）就屬于罕見突變范疇，占EGFR突變的4%~12％，僅次于上述兩大突變的EGFR突變“第三大突變”。值得一提的是，大約10%的攜帶EGFR ex20in非小細(xì)胞肺癌患者通常對EGFR-TKI具有更高的耐藥性。這使得這一患者群體幾乎沒有有效的治療選擇。近兩年，針對這一罕見靶點(diǎn)的國內(nèi)外新藥層出不窮，給各位癌友們帶來了新的生存希望！2021年FDA先后批準(zhǔn)了兩款專門針對EGFR20ins的靶向藥上市。Rybrevant（Amivantamab，代號(hào)為JNJ6372）
2021年5月21日，FDA批準(zhǔn)Rybrevant（Amivantamab，代號(hào)為JNJ6372）用于治療EGFR ex20ins的非小細(xì)胞肺癌患者，這也是首款獲批應(yīng)用于治療攜帶EGFR ex20ins非小細(xì)胞肺癌患者的藥物。Amivantamab（JNJ6372）是一款人源化EGFR-Met雙特異性抗體，可通過結(jié)合胞外段區(qū)域來促進(jìn)受體-抗體復(fù)合物的降解從而發(fā)揮治療作用。一項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心、一 期臨床研究中，Amivantamab治療EGFR ex20ins非小細(xì)胞肺癌患者的客觀緩解率為40％ ，中位無進(jìn)展生存期為8.3個(gè)月，中位總生存期為22.８個(gè)月。在2022年世界肺癌大會(huì)（WCLC）上，MD安德森癌中心公布了Amivantamab對EGFR各類突變肺癌的強(qiáng)大抗癌活性。在6例EGFR ex20ins患者中，50%（3例）患者出現(xiàn)部分緩解和疾病穩(wěn)定。其余10例有經(jīng)典突變、非經(jīng)典突變或擴(kuò)增的EGFR患者，70%（7例）為部分緩解和疾病穩(wěn)定。值得一提的是，有一例奧希替尼耐藥的患者的靶病灶幾乎完全消失！這提示Amivantamab無論從療效上還是安全性上均對EGFR外顯子20插入突變的具有治療潛力。莫博替尼（Exkivity，Mobocertinib，TAK-788）
2021年9月16日，FDA正式批準(zhǔn)Exkivity上市，用來治療化療后進(jìn)展的EGFR ex20ins的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者，其一、二期臨床研究的結(jié)果也在中國 藥物評價(jià)中心接受審查，用于既往接受過至少一種全身性治療的EGFR ex20ins的非小細(xì)胞肺癌患者。作為一種小分子抑制劑，Exkivity除了作用于EGFR，還可作用于人表皮生長因子受體2（HER2）。有一、二期臨床研究顯示，Exkivity治療EGFR ex20ins的非小細(xì)胞肺癌患者的客觀緩解率可達(dá)43%，中位無進(jìn)展生存期可達(dá)7.3個(gè)月。基線有腦轉(zhuǎn)移和無腦轉(zhuǎn)移的患者，客觀緩解率分別為56％和25％，中位無進(jìn)展生存期分別為10.2個(gè)月和3.７個(gè)月，提示Exkivity對腦轉(zhuǎn)移患者有較好療效。客觀緩解率38.4%！EGFR ex20ins突變NSCLC靶向新藥CLN-081未來可期！
2022年ASCO大會(huì)上，選擇性EGFR抑制劑CLN-081在接受過既往多種治療的EGFR外顯子20插入突變非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中獲得客觀緩解，且毒性耐受。基于前期的積極數(shù)據(jù)，CLN-081已于2022年1月獲得FDA授予“突破性療法”稱號(hào)，治療既往接受過含鉑化療的EGFR ex20ins突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。共納入73例EGFR ex20in非小細(xì)胞肺癌患者接受30mg~150mg不同劑量的CLN-081治療，確認(rèn)的部分緩解率為38.4%，中位無進(jìn)展生存期為10個(gè)月。值得一提的是，在每天2次接受100mg藥物治療的39例患者中，確認(rèn)的部分緩解率為41%，中位無進(jìn)展生存期為12個(gè)月。此外，大會(huì)上還分享了2 名腦轉(zhuǎn)移患者的治療情況，非常振奮人心。一名69歲的早期肺癌患者手術(shù)及化療后復(fù)發(fā)，存在腦轉(zhuǎn)移，放射治療后參加了CLN-081的臨床實(shí)驗(yàn)，在接受治療之前，一個(gè)無癥狀腦部病變正在生長。接受CLN-081治療6個(gè)周期，靶病灶已從19mm縮小到10mm。
第二名患者接受了至少1年的CLN-081治療并繼續(xù)接受該藥物，實(shí)現(xiàn)了顱內(nèi)和全身疾病穩(wěn)定。舒沃替尼客觀緩解率高達(dá)52.4%，對腦轉(zhuǎn)移也有效！
Sunvozertinib（舒沃替尼，DZD9008）是由我國自主研發(fā)的新型選擇性、不可逆的EGFR/HER2抑制劑。據(jù)悉，這款藥物對約 30 種 EGFR 外顯子 20 插入亞型，無論突變位置如何，都具有抗腫瘤活性！2022年世界肺癌大會(huì)上公布了其最新的研究數(shù)據(jù)。截止到2022年4月30日，納入的119例EGFR ex20ins的患者可評估，他們至少接受了2種化療方案并治療失敗，其中36.1%的患者還存在腦轉(zhuǎn)移，被視作臨床上較為難治的患者。結(jié)果顯示，接受舒沃替尼的患者總客觀緩解率為 47.9%，所有反應(yīng)者病灶都顯著縮小30%以上，均達(dá)到部分緩解(PR)；此外，接受300 mg舒沃替尼(84例) 治療的患者的最佳客觀緩解率為 52.4%；更值得一提的是，接受 300 mg 舒沃替尼治療的患者中，有25例存在腦轉(zhuǎn)移，其客觀緩解率為 44%！2022年1月31日，美國FDA授予DZD9008突破性療法認(rèn)定（BTD）：用于含鉑化療期間或之后病情進(jìn)展、EGFR ex20ins局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者。現(xiàn)在，我們有很多的治療選擇。腫瘤學(xué)家可以更精準(zhǔn)地選擇具有更好結(jié)果和更好耐受性的療法，對患者來說更是一件好事。越來越多肺癌患者將在科學(xué)指導(dǎo)和精準(zhǔn)醫(yī)療指導(dǎo)下，合理地輪換藥物。延長生存期，長期帶瘤生存，將肺癌變成慢性病的夢想已經(jīng)照進(jìn)現(xiàn)實(shí)。而對于肺癌患者，前期基因檢測是絕對必要的。有助于選擇化療方案（這將是大多數(shù)患者的選擇）及靶向治療方案。還需要進(jìn)行免疫組織化學(xué)研究來了解PD-L1水平等，當(dāng)然，還要找到基因靶點(diǎn)，需要對靶標(biāo)和TMB進(jìn)行全面的分析。NCCN指南已經(jīng)明確建議肺癌患者接受全基因組測序，全面檢測突變靶點(diǎn)，而不是個(gè)別常見的靶點(diǎn)如：EGFR/ALK等。如何選擇基因檢測公司，請參閱：每個(gè)癌癥患者都需要做的基因檢測，這十個(gè)問題一定要了解！
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