胰腺癌號稱“萬癌之王”，是一種主要起源于胰腺導(dǎo)管上皮及腺泡細(xì)胞的惡性腫瘤，惡性程度極高，起病隱匿，早期診斷困難，進(jìn)展迅速，生存時(shí)間短，是預(yù)后最差的惡性腫瘤之一。
據(jù)胰腺癌行動(dòng)網(wǎng)絡(luò)（PanCAN）統(tǒng)計(jì)，胰腺癌是美國與癌癥相關(guān)的第三大死亡原因，僅次于肺癌和大腸癌，且有望在2030年成為僅次于肺癌的第二大死因。2019年中國國家癌癥中心數(shù)據(jù)顯示，胰腺癌位列中國惡性腫瘤的發(fā)病率第10位，惡性腫瘤死亡率的第6位。在男性和女性腫瘤相關(guān)死因中居于第6位和第7位。
胰腺癌患者往往在被確診時(shí)，只有20%的人處于早期或中期，這意味著約有80%的患者沒有機(jī)會救治，5年生存率僅有10%，預(yù)測2030年胰腺癌死亡率將僅次于肺癌。在很多人眼中看來，這無疑就是宣判了“死刑”，生命開始倒計(jì)時(shí)！
細(xì)胞免疫療法利用的就是人體免疫系統(tǒng)的自我保護(hù)及查殺能力，來實(shí)現(xiàn)抗腫瘤的作用。通過把患者體內(nèi)具有免疫功能的細(xì)胞提出體外培養(yǎng)、增殖，通過技術(shù)手段讓它們擁有攻擊腫瘤細(xì)胞的能力，然后再輸入患者體內(nèi)，實(shí)現(xiàn)自身抗癌。
mRNA技術(shù)屬于新一代的免疫療法，其中文意思是“信使核糖核酸”，mRNA是一種天然分子，能向人體細(xì)胞發(fā)出指令，然后制造靶蛋白或抗原，從而激發(fā)出人體的免疫反應(yīng)。
用mRNA技術(shù)開發(fā)腫瘤疫苗的優(yōu)勢，在于很容易能同時(shí)表達(dá)20個(gè)以上的腫瘤抗原，因此格外適用于癌癥的個(gè)體化治療，即使是很小的腫瘤樣本組織，也可以采集到所有的抗原信息，從而定制個(gè)性化腫瘤疫苗。《麻省理工科技評論》將個(gè)體化癌癥疫苗評選為2019年度“十大突破性技術(shù)”之一。
個(gè)體化mRNA疫苗 vs “萬癌之王”，50%的患者18個(gè)月后無復(fù)發(fā)
在2022年美國臨床學(xué)會（ASCO）年會上，BioNTech公司宣布，其基于mRNA的個(gè)體化新抗原特異性免疫療法autogene cevumeran (BNT122)，與PD-L1阻斷劑atezolizumab（阿替利珠單抗，Tecentriq）和化療連用，在治療接受手術(shù)切除的胰腺癌患者的I期臨床試驗(yàn)中獲得積極結(jié)果。早期結(jié)果展現(xiàn)出這種組合療法的良好療效及安全性。
2023年5月10日發(fā)表于《自然》雜志的最新研究稱，由德國生物科技公司BioNTech和紐約紀(jì)念斯隆·凱特琳癌癥中心聯(lián)合進(jìn)行的一項(xiàng)小型mRNA胰腺癌疫苗試驗(yàn)顯示，50%接受腫瘤切除后的胰腺癌患者在接種定制疫苗的18個(gè)月后沒有復(fù)發(fā)跡象。
圖源《nature》雜志
據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，胰腺導(dǎo)管腺癌是美國癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一，約90%的患者在診斷后兩年內(nèi)死亡。手術(shù)切除和全身細(xì)胞毒性化療的組合已顯示可改善臨床結(jié)果，然而，即使手術(shù)切除，患者的復(fù)發(fā)率仍然很高，接受手術(shù)后輔助化療（ACT）的患者5年生存率僅為約20%，而未接受輔助化療（ACT）的患者僅為10%，因此，對于手術(shù)切除的胰腺導(dǎo)管腺癌患者，對新療法的醫(yī)療需求尚未得到滿足。
BNT122是個(gè)體化新抗原mRNA疫苗，當(dāng)細(xì)胞發(fā)生癌變時(shí)會產(chǎn)生新抗原，而正常細(xì)胞中不會產(chǎn)生，這就致使人體的免疫系統(tǒng)可以識別這些新抗原并且對它們產(chǎn)生免疫反應(yīng)。然而很多腫瘤細(xì)胞中這種新抗原的表達(dá)水平很低，不足以激發(fā)人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)。
這款疫苗能夠通過提高新抗原的表達(dá)水平而激發(fā)更為全面的免疫反應(yīng)，提升免疫系統(tǒng)對腫瘤的殺傷力。
在此項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，19例胰腺癌患者采取手術(shù)切除后接受阿替利珠單抗，繼而8劑疫苗，再接受改良FOLFIRINOX化療12個(gè)周期，最后再接受1劑疫苗加強(qiáng)。
初步結(jié)果顯示，16例患者（84%）在手術(shù)后9.4周接種了BNT122，50%（8/16）的患者檢測顯示誘導(dǎo)出新抗原特異性T細(xì)胞。在中位隨訪時(shí)間為18個(gè)月時(shí)，獲得新抗原特異性免疫反應(yīng)患者的無復(fù)發(fā)生存期（RFS）顯著長于無疫苗激發(fā)免疫反應(yīng)的患者。獲得免疫反應(yīng)組中位RFS尚未達(dá)到，未獲得免疫反應(yīng)組中位RFS為13.4個(gè)月。這表明有50%的患者18個(gè)月后無復(fù)發(fā)！
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目前，癌癥疫苗中療效及預(yù)防復(fù)發(fā)效果較為突出的當(dāng)屬樹突狀細(xì)胞疫苗及個(gè)性化新抗原疫苗等，在德國、日本也有樹突狀細(xì)胞疫苗用于臨床輔助治療多種癌癥，如肺癌、肝癌、腎癌、乳腺癌、皮膚癌等，這是癌癥患者治療的新希望。
想尋求國內(nèi)外治療新技術(shù)幫助的患者，可以先將病理報(bào)告、治療經(jīng)歷及出院小結(jié)等資料致電無癌家園醫(yī)學(xué)部（400-626-9916）進(jìn)行初步評估。
平均生存期超4年！晚期患者接種NeoVax個(gè)性化疫苗至今無復(fù)發(fā)
2021年1月21日，國際頂級癌癥期刊《Nature medicine》發(fā)布的一項(xiàng)研究顯示，8例晚期黑色素瘤、手術(shù)后有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者，在接受個(gè)性化的癌癥疫苗治療后，由疫苗引發(fā)的控制腫瘤生長的免疫反應(yīng)已經(jīng)持續(xù)超4年（56個(gè)月），8例患者的病情目前均無進(jìn)展。
這是來自美國丹娜-法伯癌癥研究所、布萊根婦女醫(yī)院和布羅德研究所的I期臨床研究結(jié)果，研究中納入的8例晚期黑色素瘤患者均在手術(shù)治療18周后，開始接受NeoVax個(gè)性化疫苗治療。
研究人員發(fā)現(xiàn)，在接受NeoVax治療（中位時(shí)間4年）后，8例患者都還活著。其中6例沒有腫瘤進(jìn)展的跡象。研究人員還分析了這些患者的T細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)這些T細(xì)胞不僅“記住”了最初的目標(biāo)表位，而且還擴(kuò)展到識別其他與黑色素瘤相關(guān)的表位，起到了更強(qiáng)、更持久的抗癌效果。
另外2名患者，由于癌細(xì)胞已經(jīng)擴(kuò)散到肺部，在接種疫苗后腫瘤復(fù)發(fā)。隨后，他們開始接受藥物Keytruda（帕博麗珠單抗，商品名可瑞達(dá)）治療，研究人員后來檢測到T細(xì)胞已經(jīng)侵入他倆的腫瘤組織，黑色素瘤細(xì)胞遭到了T細(xì)胞的致命攻擊，病灶完全消失了，而且沒有任何復(fù)發(fā)跡象。
研究中的第2例患者，接受疫苗治療8周后PET / CT掃描顯示右肺門淋巴結(jié)腫大，疫苗治療12周后再次掃描顯示右肺門淋巴結(jié)病灶完全消退。
研究中的第6例患者，在疫苗治療1周CT掃描顯示左側(cè)外側(cè)和后側(cè)胸壁有多個(gè)軟組織結(jié)節(jié)（黃色箭頭所指），接受疫苗治療16.5周CT掃描顯示：所有病灶的完全間隔消退。
新款癌癥疫苗PGV-001勢頭強(qiáng)勁，4名患者無癌生存925天
個(gè)性化的癌癥疫苗（PGV-001）是一款專門用于標(biāo)準(zhǔn)治療后的輔助性治療疫苗，有助于清除體內(nèi)殘存的癌細(xì)胞，延長患者的生存期。
為了探究癌癥疫苗的安全性，在2021年AACR年會期間提交的試驗(yàn)中，13名患者接受了PGV-001；其中包括10名實(shí)體瘤（6名頭頸癌患者，2名非小細(xì)胞肺癌患者、1名尿路上皮癌患者、1名乳腺癌患者）和3名多發(fā)性骨髓瘤患者。
令人驚喜的是，在實(shí)際治療中，患者接受癌癥疫苗的整體耐受性良好，在平均隨訪925天后，4名患者仍然無癌生存，同也有4名患者在繼續(xù)接治療。僅有1/3的患者出現(xiàn)輕微的注射部位反應(yīng)，整體治療效果十分不錯(cuò)！
國內(nèi)首款！個(gè)性化腫瘤新抗原疫苗LK101注射液獲批臨床！
2023年3月15日，據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)顯示，北京立康生命自主研發(fā)的個(gè)性化腫瘤新抗原疫苗——“LK101注射液”的新藥臨床試驗(yàn)申請（IND）獲批（受理號：CXSL2200612），用于治療晚期實(shí)體瘤。
據(jù)無癌家園獲悉，這款產(chǎn)品是國內(nèi)首個(gè)獲批進(jìn)入臨床階段的個(gè)性化腫瘤新生抗原疫苗，也是首個(gè)獲批進(jìn)入臨床階段的完全個(gè)性化的mRNA編輯產(chǎn)品，是國內(nèi)mRNA腫瘤疫苗領(lǐng)域的里程碑事件。
圖源來自國家藥品監(jiān)督管理局CDE官網(wǎng)
2022年12月22日，LK101注射液提交新藥臨床研究申請（IND）并獲受理。這款個(gè)性化腫瘤新生抗原疫苗采用的是mRNA-DC（mRNA-樹突狀細(xì)胞）疫苗的形式，通過編碼腫瘤新生抗原的mRNA體外轉(zhuǎn)染樹突細(xì)胞疫苗，兼具了mRNA疫苗和DC疫苗的優(yōu)勢。這款疫苗不僅安全性高、耐受性好，還能使患者獲得長期的抗癌效應(yīng)。
在2018年國內(nèi)開展的LK101注射液治療術(shù)后肝癌患者的臨床試驗(yàn)中顯示，LK101 注射液具有良好的安全性和耐受性，且未出現(xiàn)I級以上與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，所有患者均檢測到體內(nèi)抗腫瘤新生抗原免疫反應(yīng)的激活；實(shí)驗(yàn)組受試者術(shù)后復(fù)發(fā)率和生存率均表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢。
除了mRNA疫苗外，樹突狀細(xì)胞（DC）疫苗是近年來新興的一種生物治療惡性腫瘤的方法，已越來越受到腫瘤專家的關(guān)注和認(rèn)可。作為人體免疫防御系統(tǒng)的重要成員，樹突狀細(xì)胞的抗原提呈功能最強(qiáng)，素有免疫系統(tǒng)的“哨兵”之稱，因其細(xì)胞向外延伸出許多樹枝狀的突起而得名。
腫瘤新抗原是什么？腫瘤免疫治療的新突破！
剛才我們前面提到的都是個(gè)性化新抗原疫苗。無癌家園小編這里就要科普一個(gè)爆款的免疫治療新概念：Neoantigen（新抗原）。眾所周知，癌細(xì)胞是從正常細(xì)胞癌變而來，本來就屬于人體內(nèi)的一份子，只是經(jīng)不起“糖衣炮彈”的誘惑，腐化墮落了，會潛伏在人體內(nèi)“偽裝”成正常細(xì)胞，千方百計(jì)誤導(dǎo)防御機(jī)制，如果成功躲過防御機(jī)制的追擊，癌細(xì)胞就會在正常組織上扎根，經(jīng)過漫長的發(fā)展時(shí)間后，最終形成癌癥。
然而正常細(xì)胞要癌變，必須要積累足夠多的致癌突變，由這些致癌突變制造產(chǎn)生的癌蛋白，為癌細(xì)胞所特有，而并不存在于正常細(xì)胞上。而腫瘤新抗原是由癌細(xì)胞基因突變產(chǎn)生的特異性抗原，在正常細(xì)胞中不表達(dá)，可激活CD4+T和CD8+T細(xì)胞產(chǎn)生免疫反應(yīng)，抑制腫瘤生長；其免疫原性高、抗腫瘤免疫持續(xù)時(shí)間長、不易耐受；其靶點(diǎn)是腫瘤特異性抗原（tumor specific antigen，TSA），只殺傷癌細(xì)胞，是一種個(gè)體化精準(zhǔn)細(xì)胞免疫治療。
圖源《腫瘤新生抗原疫苗研究新進(jìn)展》
設(shè)計(jì)腫瘤疫苗最關(guān)鍵的步驟是要找到正確的抗原。腫瘤抗原在傳統(tǒng)上分為腫瘤相關(guān)抗原 (TAA) 和腫瘤特異性抗原 (TSA) 。腫瘤相關(guān)抗原是一類同時(shí)表達(dá)在腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞表面的抗原。由于生長的需要，腫瘤細(xì)胞可能會在其表面過度表達(dá)某些抗原，這種表達(dá)水平的差異就會給患者一定的“治療空間”。因此通過識別并攻擊這類抗原也可以達(dá)到“多殺敵，少傷己”的效果。
而腫瘤特異性抗原顧名思義是正常細(xì)胞不存在的，腫瘤細(xì)胞特有的一些抗原，通過免疫應(yīng)答可以精準(zhǔn)地殺傷腫瘤微環(huán)境中的癌細(xì)胞而不會產(chǎn)生誤傷正常細(xì)胞的副作用。因此，這類抗原應(yīng)該是腫瘤免疫治療最理想的靶點(diǎn)。
癌癥疫苗是一種主動(dòng)免疫療法，是腫瘤免疫療法領(lǐng)域的重要組成部分，通過刺激或恢復(fù)人體自身的免疫系統(tǒng)，來防止癌癥發(fā)展或殺滅現(xiàn)有的腫瘤 。癌癥疫苗主要包括細(xì)胞疫苗、DNA 疫苗、mRNA疫苗、多肽疫苗、樹突狀細(xì)胞疫苗、納米疫苗等。
除了HPV疫苗是知名的預(yù)防性癌癥疫苗外，Provenge（sipuleucel-T）是FDA批準(zhǔn)的唯一一種由患者自身免疫細(xì)胞制成的前列腺癌免疫療法，自此開創(chuàng)了腫瘤免疫治療的新時(shí)代。
新抗原疫苗最大優(yōu)勢：根據(jù)患者腫瘤組織突變抗原“量身定制”
個(gè)體化新抗原疫苗以基因測序?yàn)榛A(chǔ)，針對每位患者不同突變位點(diǎn)的、包含多個(gè)位點(diǎn)的、個(gè)體化的“高級定制”疫苗。
與傳統(tǒng)疫苗相比，個(gè)體化新抗原疫苗最大的優(yōu)勢是，傳統(tǒng)疫苗受HLA（人類白細(xì)胞抗原）和抗原表達(dá)的雙重限制，適用疫苗的患者受限；而個(gè)體化新抗原疫苗是針對每位患者腫瘤組織突變抗原“量身定制”的疫苗，即使仍受患者HLA限制性的一定影響，但能保證每位患者有其特定疫苗，最大限度納入腫瘤患者。其能夠激發(fā)自體免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行攻擊，能夠讓更多的患者通過個(gè)體化的治療長期獲益。
腫瘤新抗原疫苗前景無限，未來可期！
腫瘤治療性疫苗歷經(jīng)多年發(fā)展，其出現(xiàn)稱得上是腫瘤治療領(lǐng)域的一次革命。而新抗原將掀開腫瘤個(gè)性化免疫治療的新篇章，使得患者的免疫細(xì)胞如T細(xì)胞能夠像導(dǎo)彈一樣自主追蹤和精準(zhǔn)攻擊腫瘤細(xì)胞。多肽疫苗、樹突細(xì)胞疫苗、mRNA疫苗等不同路徑的嘗試，已經(jīng)在惡性黑色素瘤、肺癌、腦膠質(zhì)瘤等腫瘤治療領(lǐng)域取得了一定的臨床療效，展示了良好的應(yīng)用前景（見下圖）。
代表性的新抗原腫瘤疫苗臨床研究
截至2021年12月31日，在國際臨床試驗(yàn)注冊平臺（clinicaltrials.gov)上注冊的新抗原疫苗相關(guān)的臨床試驗(yàn)共90項(xiàng)。其中，美國49項(xiàng)居首位，中國24項(xiàng)位列第二。在適應(yīng)證方面，主要集中在突變負(fù)荷較高的惡性黑色素瘤(12％)、肺癌(9％)等實(shí)體瘤類型中。在疫苗類型方面，一半以上(47項(xiàng))的臨床試驗(yàn)采用的是多肽／蛋白疫苗，其次是樹突細(xì)胞疫苗(20項(xiàng))和核酸疫苗(DNA疫苗10項(xiàng)，mRNA疫苗7項(xiàng))。在研究進(jìn)展方面，大部分(86項(xiàng))的臨床試驗(yàn)仍處于I期或II期，只有少數(shù)幾項(xiàng)進(jìn)入III期。
小編有話說
目前，以新抗原為基礎(chǔ)的腫瘤疫苗臨床試驗(yàn)正在如火如荼地開展，在不同腫瘤類型中取得療效突破的好消息也不斷傳來。個(gè)性化新抗原腫瘤疫苗已經(jīng)在延長晚期實(shí)體瘤患者生存期方面展現(xiàn)了不錯(cuò)的實(shí)力。
本文為無癌家園原創(chuàng)
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