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體內(nèi)成像揭示抗PD-1治療的耐藥機制

巨噬細(xì)胞丨圖片來源:zh.wikipedia.org

免疫檢查點阻斷(Immune checkpoint blockade)是最新發(fā)展出來的癌癥治療方法,在某些癌癥和患者群體中顯示出非凡的療效。目前批準(zhǔn)的免疫檢查點阻斷劑是靶向程序性細(xì)胞死亡蛋白1(programmed cell death-1,PD-1)或細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4途徑的單克隆抗體(mAb),靶向其他途徑的藥物正在臨床開發(fā)中(包括OX40、Tim-3和LAG-3)。檢查點抑制劑用于重新激活耗盡的腫瘤特異性T細(xì)胞,并恢復(fù)癌癥免疫監(jiān)視。檢查點抑制劑用于重新激活耗盡的腫瘤特異性T細(xì)胞并恢復(fù)癌癥免疫監(jiān)視。一些癌組織可上調(diào)免疫抑制因子,例如PD-1配體(PD-1 ligand,PD-L1),其可結(jié)合腫瘤特異性CD8+T細(xì)胞上的PD-1,從而限制抗腫瘤免疫。靶向PD-1 / PD-L1免疫檢查點的藥物可以阻斷免疫抑制信號,并使T細(xì)胞介導(dǎo)癌細(xì)胞消除。然而,免疫檢查點阻斷劑并不總是有效的,我們對其療效和耐藥的機制缺乏完整的了解。

麻省綜合醫(yī)院的Arlauckas等人利用體內(nèi)成像技術(shù)實時揭示了亞細(xì)胞分辨率下的小鼠aPD-1 mAbs的命運和活性。結(jié)果顯示,aPD-1 mAb在給藥后的早期時間點即有效地結(jié)合表達(dá)PD-1的浸潤腫瘤的CD8+ T細(xì)胞。然而,這種結(jié)合是暫時的,PD-1腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞在幾分鐘內(nèi)從T細(xì)胞表面捕獲了aPD-1 mAbs。研究進(jìn)一步表明,aPD-1 mAb在巨噬細(xì)胞的積累取決于藥物的Fc結(jié)構(gòu)域聚糖和由宿主骨髓細(xì)胞表達(dá)的Fcγ受體(Fcγ receptors,F(xiàn)cγRs),在人體中也有類似發(fā)現(xiàn)。最后,研究人員證明,在PD-1 mAb給藥之前進(jìn)行FcγRs體內(nèi)阻斷,大幅延長了PD-1 mAb與腫瘤浸潤性CD8+ T細(xì)胞的結(jié)合時間,并增強了小鼠免疫治療誘導(dǎo)的腫瘤消退。

該研究發(fā)現(xiàn),在小鼠體內(nèi),一種免疫檢查點阻斷劑——aPD-1 mAb在幾分鐘內(nèi)即被巨噬細(xì)胞從靶細(xì)胞中移除,而調(diào)控Fc/FcγR或可改善該免疫檢查點阻斷劑的療效。

參考文獻(xiàn):Science Translational Medicine 2017;9:eaal3604

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①印度:制藥廠廢水排放帶來多藥耐藥菌傳播風(fēng)險

②跨越近70年,歷史重演(附臨床耐藥譜)

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