澳大利亞墨爾本大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家Colin Masters 在幾十年的職業(yè)生涯中已經(jīng)參加了無數(shù)次的阿爾茨海默病會議，這些會議常常讓人提不起興致。那些延緩或者終止老年癡呆的藥物臨床試驗?zāi)陱?fù)一年的失敗讓這個領(lǐng)域的很多人都變得沮喪起來。
在又一次的國際阿爾茨海默病大會上，Masters與同行們對這一領(lǐng)域的發(fā)展勢頭表達了謹慎樂觀的態(tài)度。大會高調(diào)公布了兩個靶向β淀粉樣蛋白的Ⅱ期臨床試驗結(jié)果。β淀粉樣蛋白是阿爾茨海默病患者大腦中大量沉積的一種黏性蛋白。醫(yī)藥公司禮來報道，他們研發(fā)的抗體Solanezumab在輕度阿爾茨海默病患者中可延緩認知減退34%，至少從一個指標來看結(jié)果是這樣。另一家公司Biogen稱，他們的抗體aducanumab在一定劑量下不僅可以延緩認知減退，還能夠降低大腦中的β淀粉樣蛋白水平。
在一些專家看來，這兩項研究中的受試者較少，結(jié)果一般，不具有說服力。但是對Masters，一個1985年就從阿爾茨海默病患者的尸檢中首次提純了大腦淀粉樣蛋白的科學(xué)家而言，這些臨床試驗首次證明了β淀粉樣蛋白的確可以作為治療靶點，鼓舞人心。取得這樣的成績后，下一步可以嘗試研發(fā)抗淀粉樣蛋白的疫苗，以此刺激機體自身的免疫防御功能。這樣的疫苗研發(fā)在過去失敗了，但現(xiàn)在值得重新研究，或許會有轉(zhuǎn)機。
據(jù)Biogen公司報道，27例服用10mg aducanumab的輕度阿爾茨海默病患者比對照組在認知上的獲益更顯著，并且正電子發(fā)射計算機斷層掃描顯示患者大腦中的β淀粉樣蛋白顯著減少。在這一劑量下，部分患者出現(xiàn)了腦水腫和微出血。可是，如果減少劑量，又不能顯著改善患者癥狀。因此，公司決定試一試中等劑量。30例患者的治療結(jié)果顯示，6mg的aducanumab能夠降低大腦中的淀粉樣蛋白，但不能顯著延緩認知減退。雖然有點受挫，公司方面還是決定招募2700名受試者，盡快開始18個月的Ⅲ期臨床試驗，測試6mg aducanumab的安全性和有效性。
過去，幾種抗淀粉樣蛋白藥物都在大型臨床試驗中失敗了，這讓后來的臨床試驗押的賭注越來越高。要是這些臨床試驗以后都得不到好結(jié)果，一片慘敗，那情況就糟了，德克薩斯大學(xué)加爾維斯頓醫(yī)學(xué)分校的神經(jīng)學(xué)家Rakez Kayed如是說。
淀粉樣蛋白假說即將接受更多的檢驗。幾家公司從十年前的研發(fā)陰影中走出來，正在重新攻克阿爾茨海默病疫苗。諾華公司的神經(jīng)科學(xué)研究主任Ricardo Dolmetsch說，他們公司將聯(lián)合班納阿爾茨海默氏病研究所共同開展CAD106疫苗的第一個Ⅲ期臨床試驗。該疫苗由連接在病毒樣顆粒上的一小段β淀粉樣蛋白構(gòu)成，可以加快機體對β-淀粉樣蛋白的免疫應(yīng)答，不像以前的疫苗會募集T細胞。
與以往在阿爾茨海默病患者中測試疫苗不同，此次臨床研究將重點關(guān)注1300多名攜帶APOE4基因突變的認知正常者。這種基因突變能夠?qū)е娄碌矸蹣拥鞍走^量產(chǎn)生，顯著增加阿爾茨海默病的發(fā)病風(fēng)險。諾華也在篩選同樣的人群檢測β位淀粉樣前體蛋白分泌酶(β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme，BACE)抑制劑的效果。其他公司也在阿爾茨海默病患者中進行BACE抑制劑的臨床試驗，但諾華希望通過早期治療APOE4基因突變將疾病扼殺在萌芽狀態(tài)，Dolmetsch如是說。
Masters表示，如果APOE4臨床試驗成功，那會讓人非常高興。然而，這個領(lǐng)域還有一個基本問題沒有解決：研究者并不知道是β淀粉樣蛋白直接導(dǎo)致了認知減退，還是通過誘發(fā)tau蛋白等其他因子在大腦中的異常沉積從而間接導(dǎo)致了認知減退。
事實上，國際阿爾茨海默病大會上展示的腦顯像印證了先前的觀點，即tau蛋白的增加與認知減退的聯(lián)系更加密切，并不是β淀粉樣蛋白沉積，美國加州大學(xué)伯克利分校的神經(jīng)學(xué)家William Jagust如是說。這將意味著，靶向淀粉樣蛋白的治療可能用于發(fā)病前更好，而發(fā)病后的治療應(yīng)該主要針對tau蛋白。Kaved擔心，如果我們不遺余力的只重視β淀粉樣蛋白，忽視其他的治療方法，那對阿爾茨海默病的治療探索將是毀滅性的影響。
參考文獻：Science
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