2020年1月10日，我國科學家張永振等在預印本上首次公布了新型冠狀病毒的RNA序列(Nature 2020;579:265-269)。全世界研究疫苗的科學家們隨后快速跟進，將研究方向調(diào)整為了這種導致2019冠狀病毒?。╟oronavirus disease 2019, COVID-19）的新型病原。要知道，疫情下快速的反應(yīng)對遏制疫情至關(guān)重要，可能將其發(fā)展延后幾周甚至幾個月，而時間在疫情中是異常珍貴的。
一種新型疫苗隨之問世，這就是mRNA疫苗。mRNA-1273，一種信使RNA（messenger RNA, mRNA）疫苗候選物，由生物技術(shù)公司Moderna（莫德納公司）和美國國家過敏與傳染病研究所（National Institute of Allergy and Infectious Diseases, NIAID）聯(lián)合研發(fā)。BNT162b2，另一種mRNA疫苗候選物，由BioNTech（拜恩泰科）和輝瑞聯(lián)合研發(fā)。2020年7月27日，基于早期實驗令人興奮的結(jié)果，mRNA-1273和BNT162b2雙雙進入3期臨床試驗階段，兩者共入組了約6萬名志愿者。與既往常規(guī)疫苗開發(fā)進度相比，這樣的速度堪稱神速。
此前，沒有商業(yè)化的mRNA疫苗，它也沒有經(jīng)過大規(guī)模的人體試驗，未經(jīng)臨床驗證。而COVID-19改變了這一切。隨著這項技術(shù)成功應(yīng)用于人體，這次大流行為疫苗學開啟了一種新的“即插即用”的模式。
基因疫苗的優(yōu)勢
目前，抗病毒疫苗設(shè)計分為2大陣營：蛋白的，基因的。以蛋白為基礎(chǔ)的疫苗是將抗原注入機體，刺激免疫系統(tǒng)，這一陣營的疫苗包括滅活疫苗——例如脊灰疫苗和流感疫苗，亞單位疫苗和病毒樣顆粒——例如乙肝疫苗和HPV疫苗。
以基因為基礎(chǔ)的疫苗采用了完全不同的策略。這類疫苗攜帶基因指令，讓宿主細胞產(chǎn)生抗原，更逼真地模仿了自然感染。就冠狀病毒而言，其表面刺突蛋白（spike protein，S蛋白）是科學家們關(guān)注的焦點，因為它負責與人體細胞結(jié)合、融合。接種基因疫苗后，并不是直接給患者注入了蛋白，而是遺傳物質(zhì)，它們指揮機體制造S蛋白，隨后機體對S蛋白產(chǎn)生抗體應(yīng)答，從而產(chǎn)生保護作用。
這種方法并非完全陌生。減毒活疫苗就是利用毒性減弱的病毒，將其基因指令給到宿主細胞，讓機體大量產(chǎn)生病毒抗原，引起抗體反應(yīng)及T細胞應(yīng)答，麻疹-腮腺炎-風疹疫苗就是如此。在病毒載體、DNA疫苗、mRNA疫苗這類新型基因疫苗的設(shè)計中，科學家們合成并插入病原體的基因指令，來誘導免疫應(yīng)答。
病毒載體技術(shù)是將沒什么危害的病毒的基因信息導入人體，通常是導致普通感冒的腺病毒，而且往往是經(jīng)過基因工程改造的，讓其無法在宿主體內(nèi)復制。DNA和mRNA疫苗導入的是裸核酸，最近的技術(shù)是用納米顆粒將它們包裹起來。這3種疫苗技術(shù)平臺的優(yōu)勢在于，在同樣的生產(chǎn)方法、純化方法，同樣的生產(chǎn)設(shè)備下，可制成針對不同疾病的疫苗。
當COVID-19來襲時，這些適應(yīng)性極高的技術(shù)就可以蓄勢待發(fā)。擁有這樣疫苗平臺的人很快開始著手，他們要做的只是確定要把病毒的哪個部分投入疫苗。
得益于2002年SARS、以及十年后中東呼吸綜合征（MERS）冠狀病毒的經(jīng)驗，科學家們很快把注意力聚焦到了新冠病毒的刺突蛋白（S蛋白）上。他們需要用基因修飾把S蛋白穩(wěn)定在融合前結(jié)構(gòu)位，這對產(chǎn)生有效且安全的抗體應(yīng)答非常重要，而且還考慮怎么修飾讓mRNA的炎性減弱、更安全。他們還得學習怎樣純化mRNA，去除污染物，怎樣讓它在體內(nèi)不要降解得太快，對于后面這個問題，他們采用了脂質(zhì)載體分子封裝來解決。這種遞送載體已經(jīng)在治療性小干擾RNAs中使用，它同樣能幫助mRNA跨過細胞膜，甚至可能有免疫刺激作用。以上這些創(chuàng)新直到最近才有了實現(xiàn)的可能。過去十年，疫苗學有了根本性改變。
不同于傳統(tǒng)疫苗，mRNA疫苗的生產(chǎn)并不需要雞蛋或細胞，沒那么費時、成本也沒那么高。它們本質(zhì)上只是在試管或罐里被催化出來的化學物質(zhì)，這令它們能快速、大量生產(chǎn)。在SARS-CoV-2序列已公布的基礎(chǔ)上，研究人員可以在1周左右就制出RNA。
為什么是mRNA?
基因疫苗有潛在的免疫優(yōu)勢——除了引出抗體和CD4+輔助性T細胞，它們還能通過主要組織相容性復合體I途徑募集CD8+細胞毒性T細胞，也就是殺傷性T細胞?；蛞呙缑庖咄緩较拢瑱C體細胞即使表達病毒蛋白，也僅表達在自己表面上。而如果是注射蛋白或被殺死的病毒，抗原就不會這樣表達，也不會走這樣的免疫途徑，T細胞也就不會得到刺激。
不同類型的基因疫苗有著各自的優(yōu)勢。DNA疫苗和RNA疫苗——在去掉病毒載體后，這兩種疫苗也去除了之前存在的免疫攻擊風險，而這種攻擊會限制疫苗的有效性。如果機體免疫系統(tǒng)在疫苗真正進入細胞前就將之清除掉，那會是個大麻煩。這種免疫攻擊還存在地域之別，有些地方更普遍，這令載體疫苗的有效性受到地域影響。
人類中，有相當比例的人口對常用載體——腺病毒5（Adenovirus 5，Ad5）有免疫力，存在針對其的中和性抗體，在非洲，高達80%的人口都有這種免疫力，美國稍低，占69%。此前，我國研究機構(gòu)與CanSino Biologics公司推出的COVID-19候選病毒載體疫苗在1期臨床中之所以沒有誘導出那么多的中和抗體，就是因為這個原因——對載體病毒的免疫力。除此之外，還有一個更令人擔心的問題：十多年前，在一次以Ad5為載體的HIV疫苗試驗中，體內(nèi)對Ad5有免疫力的那些人在接種了這種實驗性疫苗后，感染HIV的風險反而增加了！
如果要比較mRNA疫苗和DNA疫苗的話，那么前者優(yōu)于后者。DNA疫苗要起作用，首先必須讓遺傳物質(zhì)進入到宿主的細胞核內(nèi)，從DNA轉(zhuǎn)錄為mRNA，然后再出核進入細胞質(zhì)，由mRNA翻譯蛋白質(zhì)。然而，遺傳信息只有在細胞分裂的時候才能進入細胞核，導致這一過程的效率很低。研究人員正在嘗試解決這一問題，用電脈沖來增加接種時DNA被細胞攝取的機會。mRNA疫苗則繞過了這一問題，95%的細胞在遇到RNA時都會將之攝取，并制造蛋白，效率極高。
疫苗好不好，用過才知道
疫苗的安全性和有效性是備受關(guān)注的問題。非復制病毒載體疫苗已經(jīng)在HIV和其他疾病中得到了廣泛研究。楊森新出的埃博拉疫苗就用到了2種非復制病毒載體，已于2020年7月獲歐盟批準。
mRNA疫苗的臨床研究則沒這么廣泛。研究人員曾研究過實驗性mRNA為基礎(chǔ)的治療性抗體和治療性癌癥疫苗。德國公司CureVac及其學術(shù)伙伴在不到3年前曾發(fā)表過一項1期臨床的結(jié)果，這也是首個預防性mRNA疫苗臨床研究，是用于狂犬病的。
自那以后，mRNA疫苗用于狂犬病、流感病毒、寨卡病毒、及其他一些病毒的研究就開展了起來，但都是小型、早期試驗，很多尚在進行中。在狂犬病和流感的試驗中，候選疫苗所誘導的中和性抗體雖然有，但并沒有高于預期。而且，出現(xiàn)了一些中重度注射部位、甚至是系統(tǒng)性反應(yīng)，所幸嚴重事件很罕見。
mRNA疫苗在早期COVID-19研究中顯示出了令人振奮的結(jié)果，誘導出了足夠的免疫反應(yīng)。輝瑞和BioNTech的mRNA疫苗BNT162b2，在11月公布了三期臨床試驗結(jié)果，顯示其預防有效率高達95%。12月2日，英國衛(wèi)生和社會保健部發(fā)言人稱，政府已接受藥品和醫(yī)療產(chǎn)品監(jiān)管局的建議，批準緊急使用輝瑞和德國BioNTech的新冠疫苗。英國成了全球首個批準緊急使用mRNA疫苗的國家。
耐受性是另一個重要問題。注射疫苗后，可能會有一些局部反應(yīng)，在1天左右感覺有點不舒服。專家稱，有幾個因素可以支持mRNA的安全性。首先，mRNA不會導致感染。而且，它也不會進入細胞核，整合到人類DNA的幾率極低。此外，機體在數(shù)小時內(nèi)就將mRNA及其脂質(zhì)載體分解掉了，不必擔心存在長期風險。
這么快的降解，是不是意味著mRNA疫苗的保護周期很短呢？而且，香港研究人員曾發(fā)現(xiàn)一例男性SARS-CoV-2感染復陽病例，之所以復陽，是因為輕度COVID-19患者在病毒清零出院后，體內(nèi)保護性的抗體會快速衰減。mRNA疫苗會不會也有這種問題呢？目前，mRNA疫苗2劑接種的策略可以克服上述問題，而且接種后誘導的細胞免疫也能帶來額外保護。但無論哪種疫苗，保護時間究竟有多長只有在投入使用后才能得知。而且，對于一款安全有效的疫苗而言，即使保護周期有限，也足以遏制大流行。
超越COVID-19
mRNA疫苗的成功，其意義遠超COVID-19本身。無論新發(fā)還是已知病原，都可以用mRNA疫苗開發(fā)平臺。疫情威壓下，科學家們在疫苗研發(fā)方面再次取得長足進步，這將有望改變未來疫苗研發(fā)的方式。
進步之一是耐熱疫苗，疫苗不必冷凍或冷藏。中國研究人員研發(fā)的一款mRNA新冠疫苗就可以在室溫下保存至少一周。
研究人員正在開發(fā)二代mRNA疫苗，僅需1次接種。此外，通用型冠狀病毒疫苗也在研究計劃中，過去20年人類已經(jīng)經(jīng)歷了3次冠狀病毒大流行，下一次再發(fā)生的時候，通用疫苗或許就可以快速生產(chǎn)、使用了。
mRNA疫苗此前的研究領(lǐng)域主要是流感、生殖器皰疹以及HIV。流感病毒隨著季節(jié)變化而變化，這使mRNA疫苗成為 “按需接種” 快速疫苗平臺的最佳候選。與流感類似，COVID-19也已出現(xiàn)了數(shù)種變異病毒株，希望mRNA疫苗能快速跟進。
此外，mRNA疫苗之所以被一些科學家認為是具有真正變革意義的進步，是因為其能同時針對多種抗原和病原體，對廣泛的病種進行預防。比如同一疫苗中，mRNA可整合不同疾病的20種抗原，而且所有這20種抗原都能在小鼠體內(nèi)引發(fā)良好的應(yīng)答。理論上，現(xiàn)在孩子們一生所需接種的50多種疫苗，未來只需2針mRNA就全能覆蓋了，會大大降低接種數(shù)量和頻率，減輕醫(yī)務(wù)工作者的負擔。
COVID-19這次人類劫難，讓疫苗學向前邁進了一大步，給了mRNA疫苗這種技術(shù)大放異彩的機會。
Journal of the American Medical Association 2020;324:1125-1127
聯(lián)系客服
