實(shí)驗(yàn)納入總計(jì)35例BCG無(wú)應(yīng)答、CIS、有或無(wú)合并Ta或T1疾病的患者，讓其接受膀胱灌注CG0070（1×1012vp）+靜脈注射帕博利珠單抗（400mg/每6周）治療。患者先接受CG0070每周1次，共6次誘導(dǎo)給藥；然后在第3、6、9、12和18個(gè)月時(shí)分別接受CG0070維持治療(每周1次，共3次)。
實(shí)驗(yàn)主要研究終點(diǎn)為12個(gè)月的CR。次要研究終點(diǎn)包括任何時(shí)間的CR、無(wú)進(jìn)展生存期、緩解持續(xù)時(shí)間、膀胱切除術(shù)后生存期以及聯(lián)合治療安全性。
結(jié)果顯示：在接受治療3個(gè)月時(shí)，91%的可評(píng)估療效的患者達(dá)到完全緩解（CR）；在6個(gè)月時(shí)，87%的患者達(dá)CR ; 在9個(gè)月時(shí)，80%的患者達(dá)CR ; 在12個(gè)月時(shí)，75%的患者達(dá)CR。
治療相關(guān)的不良事件一般限于短暫的1級(jí)~2級(jí)局部泌尿生殖系統(tǒng)癥狀，包括尿頻、膀胱痙攣、排尿困難、疲乏、夜尿、血尿、寒戰(zhàn)，以及免疫相關(guān)不良事件，包括高血糖和甲狀腺功能減退。
2021年3月4日，樂(lè)普生物溶瘤病毒CG0070的臨床實(shí)驗(yàn)申請(qǐng)獲得NMPA受理。目前全球已有至少三款溶瘤病毒療法獲批上市，分別為rigvir（ECHO-7病毒）、安柯瑞（重組人5型腺病毒）、T-Vec（單純皰疹病毒）。早在2005年原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)了世界上第一款上市的溶瘤病毒是上海三維生物技術(shù)有限公司研發(fā)的H101（安柯瑞），主要針對(duì)以鼻咽癌為主的頭頸部腫瘤。它是一種進(jìn)行基因重組而得的溶瘤腺病毒；另一個(gè)已上市的產(chǎn)品是Amgen的Imlygic（Talimogene laherparepvec，T-VEC），于2015年10月被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，主要用于治療晚期黑色素瘤。它是一種對(duì)單純皰疹病毒進(jìn)行改造而得的病毒。
帕博麗珠單抗則在2018年首次在中國(guó)獲批上市，近年來(lái)也是獲批不斷！
聯(lián)用機(jī)理
1、OV使免疫原性細(xì)胞誘導(dǎo)死亡：OVs可以侵染細(xì)胞釋放內(nèi)部損傷相關(guān)分子(DAMP)，如：hsp70 & hsp90) 、 HMGB1、IL-1a、IL-33、ATP、 mRNA等，引起免疫原性細(xì)胞死亡(ICD)，通過(guò)樹(shù)突狀細(xì)胞(DC）的激活來(lái)誘導(dǎo)抗腫瘤免疫應(yīng)答。
2、OV通過(guò)介導(dǎo)局部的炎癥反應(yīng)：研究表明，OVs 誘導(dǎo)抗腫瘤活性的機(jī)制之一是通過(guò)在 TME 中誘導(dǎo)產(chǎn)生 I 型干擾素 (IFNs) 等炎性刺激因子，激活機(jī)體的抗腫瘤免疫。而效應(yīng)T細(xì)胞一般通過(guò)三種信號(hào)通路被激活：1) T細(xì)胞受體(TCR) 與抗原相互作用時(shí)傳遞的信號(hào)；2) 通過(guò)免疫共刺激分子與其在抗原呈遞細(xì)胞（APC）上表達(dá)的配體結(jié)合介導(dǎo)的信號(hào)；3) 促炎細(xì)胞因子或介質(zhì)產(chǎn)生的刺激信號(hào)。
3、逆轉(zhuǎn)TME免疫抑制信號(hào)：是將ICI更選擇性地遞送至TME，從而避免它們的全身遞送相關(guān)的毒性。
4、預(yù)防抗原陰性復(fù)發(fā)：據(jù)研究表明，溶瘤腺病毒可以有效地破壞癌癥干細(xì)胞(CSC)并通過(guò)多種機(jī)制引發(fā)細(xì)胞死亡。如溶瘤腺病毒DNX-2401對(duì)復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤患者治療，可顯著延長(zhǎng)其生存期。
手拉手一起走！
關(guān)于溶瘤，研究還在路上
繼續(xù)期待，溶瘤病毒+PD1/L1！
臨床上進(jìn)展最快的溶瘤病毒聯(lián)合治療方案是與PD-1/PD-L1抗體的聯(lián)合，初步數(shù)據(jù)顯示前景可觀。
II期臨床試驗(yàn)(NCT02965716)比較了ipilimumab加T-VEC和單獨(dú)的ipilimumab治療黑色素瘤的療效，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組的ORR顯著高于單藥治療組（39％vs18％。p <0.02）。
T-Vec在黑色素瘤治療上也與帕博利珠單抗進(jìn)行了聯(lián)合，ORR為62％，CRR為33％。CVA 21聯(lián)合帕博利珠單抗治療黑色素瘤患者的ORR為73％。
除了在黑色素瘤上的可觀數(shù)據(jù)，溶瘤病毒聯(lián)合PD1/L1在肝細(xì)胞癌、三陰乳癌、非小細(xì)胞肺癌等不同癌種也進(jìn)行了相應(yīng)的探索，期待更好的臨床數(shù)據(jù)帶給我們更大的驚喜。
溶瘤病毒與放射療法聯(lián)用
研究表明，溶瘤病毒和放療的聯(lián)合在臨床前模型中顯示出協(xié)同的抗腫瘤作用。這種協(xié)同作用一方面可以減少溶瘤病毒的潛在并發(fā)癥而不影響整體療效。癌細(xì)胞的凋亡會(huì)釋放腫瘤抗原和DAMP，從而激活免疫系統(tǒng)。此療法對(duì)小鼠皮下移植瘤，星形膠質(zhì)瘤細(xì)胞U373荷瘤的生長(zhǎng)有較為明顯的抑制作用。
溶瘤病毒與化學(xué)療法聯(lián)用
化學(xué)療法通過(guò)抑制抗病毒免疫反應(yīng)、改善腫瘤細(xì)胞的免疫原性和直接殺死癌細(xì)胞等多種機(jī)制來(lái)彌補(bǔ)溶瘤病毒療法的不足。可以減少藥物的使用劑量或縮短療程，從而減少藥物可能帶給機(jī)體的副作用，這也意味著降低了機(jī)體產(chǎn)生耐藥性的概率！例如，環(huán)磷酰胺是第一個(gè)與溶瘤病毒聯(lián)用的化療藥物。人們用它來(lái)治療在治療白血病和多種實(shí)體瘤。
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