說起免疫療法，大家腦海中首先想到的就是PD-1、CAR-T等免疫療法。CAR-T自首款產(chǎn)品上市以來就一直處于受寵的地位，TILs相較之下遜色很多。TILs的轉(zhuǎn)折點(diǎn)位于2019年ASCO會(huì)議上，公布LN-145和LN-144治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌和惡性黑色素瘤患者取得的顯著臨床試驗(yàn)結(jié)果，而后引起了業(yè)界的廣泛關(guān)注。TILs雖為后起之秀，但在治療實(shí)體瘤方面展現(xiàn)出的臨床療效卻令人驚嘆。
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TIL治療在NSCLC中的應(yīng)用
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TIL在抗PD-1耐藥轉(zhuǎn)移性肺癌中顯威力
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在2021年8月12日，一項(xiàng)有關(guān)TILs療法的重磅研究登上頂級(jí)期刊《Nature》。TIL已經(jīng)在黑色素瘤中進(jìn)行了廣泛的研究，但此項(xiàng)是TIL治療轉(zhuǎn)移性NSCLC的首次結(jié)果。使用腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs）的過繼細(xì)胞治療的16名轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中的2名獲得了完全緩解和持久應(yīng)答。
這項(xiàng)單臂開放標(biāo)簽1期試驗(yàn)涉及20名收集了TIL的患者，其中包括16名最終接受TIL的患者。中位年齡為54歲;所有患者均有轉(zhuǎn)移性NSCLC和納武利尤單抗單藥治療后疾病進(jìn)展。在13例評(píng)估患者中，3例已確認(rèn)有反應(yīng)，11例腫瘤負(fù)荷減輕。兩名患者在TIL治療后1.5年獲得了持續(xù)的完全緩解。
TIL的臨床活性與患者生存
值得關(guān)注的一點(diǎn)是，低腫瘤突變負(fù)荷，PDL-1陰性和從不吸煙是引起免疫療法耐藥的三個(gè)因素，但TIL療法還是達(dá)到了完全緩解。這表明，對(duì)于傳統(tǒng)免疫檢查點(diǎn)治療不敏感的腫瘤亞型，TIL可實(shí)現(xiàn)有效治療。
02
TIL治療NSCLC，初步臨床結(jié)果積極
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2021年11月，在腫瘤免疫治療協(xié)會(huì)（SITC）年會(huì)上，Iovance 公布TILs療法LN-145在治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(mNSCLC)的臨床研究數(shù)據(jù)。LN-145單藥治療后的患者總緩解率（ORR）為21.4%（n=28），1例為完全緩解，5例為部分緩解。所有6名獲得緩解的患者此前都曾經(jīng)接受過化療。此外，疾病控制率（DCR）為64.3%，其中2例產(chǎn)生應(yīng)答的患者攜帶PD-L1陰性腫瘤。
LN-145療法機(jī)理
相關(guān)研究者表示，二線治療NSCLC在提高應(yīng)答率和延長(zhǎng)生存期方面還有很大的提升空間。LN-145在此項(xiàng)研究中呈現(xiàn)的數(shù)據(jù)給予難治患者群體以希望。
TILs治療在其他領(lǐng)域的成就
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宮頸癌
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上文中提到的LN-145于2019年5月，被FDA授予突破性療法。是基于ASCO會(huì)議上報(bào)道的一項(xiàng)II期C-145-04研究，該研究是一項(xiàng)正在進(jìn)行的，開放標(biāo)簽，多中心的臨床試驗(yàn)，用來評(píng)估LN-145 TIL治療晚期宮頸癌患者的安全性和有效性。截至2019年2月4日，該研究納入了27例宮頸癌患者，這些患者至少接受過一次化療治療，平均之前接受過2.6種治療。這些患者接受了第2代的LN-145輸注，輸注的平均TIL細(xì)胞為28x109。患者在輸注前接受一周的環(huán)磷酰胺，氟達(dá)拉濱進(jìn)行預(yù)處理，清除淋巴細(xì)胞，然后接種最多6劑IL-2（600,000 IU / kg）。主要終點(diǎn)是客觀反應(yīng)率ORR; 次要終點(diǎn)包括反應(yīng)持續(xù)時(shí)間（DOR），疾病控制率（DCR）和LN-145安全性。
經(jīng)過3.5個(gè)月的中位隨訪，發(fā)現(xiàn)ORR為44%，疾病控制率DCR為89%。1例患者達(dá)到完全緩解，9例達(dá)到部分緩解，2例達(dá)到未確認(rèn)的部分緩解（（1 CR，9 PR，2uPR））。不良事件可耐受，主要就是淋巴細(xì)胞清除和IL-2方案帶來的副作用一致。
02
黑色素瘤
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FDA早在2021年4月就承認(rèn)了TIL的潛力，授予TIL療法 ITIL-168 孤兒藥稱號(hào)，用于治療IIB～I(xiàn)V期黑色素瘤患者。AACR（美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)）大會(huì)上，Instil Bio公司公布了ITIL-168的回顧性研究數(shù)據(jù)：從2011年10月至2019年8月，共21位晚期黑色素瘤患者入組了臨床試驗(yàn)，接受TILs細(xì)胞治療，結(jié)果顯示：總體客觀反應(yīng)率（ORR）67%。其中完全緩解率（CR）19%；部分緩解率（PR）48%；疾病控制率（DCR）高達(dá)86％！
在今年ESMO大會(huì)上，TIL療法首個(gè)Ⅲ期試驗(yàn)數(shù)據(jù)公布。在M14TIL Ⅲ期試驗(yàn)中，將168例不可切除的IIIC-IV期黑色素瘤患者隨機(jī)分配到抗CTLA-4抗體伊匹單抗的免疫治療或TIL治療。大多數(shù)患者先前的抗PD-1治療失敗。結(jié)果顯示，接受TIL治療的患者的中位無進(jìn)展生存期顯著延長(zhǎng)，為7.2個(gè)月，而接受伊匹單抗的患者為3.1個(gè)月;對(duì)TIL的總體反應(yīng)率為49%，而伊匹單抗為21%;中位總生存期為25.8個(gè)月，18.9個(gè)月。這種全新的個(gè)體化細(xì)胞免疫治療策略顯著提高了晚期黑色素瘤患者的無進(jìn)展生存期。
TIL與抗PD-1療法聯(lián)合使用是否更有效？
是否可以等到疾病進(jìn)展后再使用該療法？
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ITIL-168已作為黑色素瘤的單一療法，DELTA-2試驗(yàn)正在將其與帕博利珠單抗聯(lián)合使用，用于先前PD-1抑制劑治療進(jìn)展的患者。因?yàn)槊庖邫z查點(diǎn)受體，如PD-L1，在與特異性配體（PD-1）結(jié)合后，可能會(huì)抑制淋巴細(xì)胞的殺傷活性。癌細(xì)胞利用這些機(jī)制使腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）失活以逃避免疫監(jiān)視。如果不增加檢查點(diǎn)阻斷，那些TIL可能會(huì)迅速耗盡或被不利的腫瘤微環(huán)境抑制。
先前數(shù)據(jù)表明，無論是單獨(dú)使用TIL還是與PD-1抑制劑聯(lián)合使用，這兩種治療方法似乎并不一定具有協(xié)同作用。當(dāng)比較Iovance COM-202試驗(yàn)的NSCLC患者數(shù)據(jù)時(shí)，患者在接受了兩到三種先前的治療后出現(xiàn)了進(jìn)展，緩解率約為21%，結(jié)果并不持久。然而，當(dāng)TIL與PD-1抑制劑聯(lián)合使用時(shí)，表現(xiàn)出更強(qiáng)的信號(hào)。這可能與從患者腫瘤中切除的TIL的類型有很大關(guān)系。患者暴露于PD-1或PD-L1抑制劑的時(shí)間越長(zhǎng)，這些TIL的穩(wěn)定性就越差。等待疾病進(jìn)展并不是用TIL治療這些患者的最佳時(shí)機(jī)，最好的時(shí)機(jī)可能是患者疾病負(fù)擔(dān)較輕時(shí)，有機(jī)會(huì)讓自身免疫系統(tǒng)根除殘留的腫瘤克隆。
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正在開發(fā)的用于晚期非小細(xì)胞肺癌的各種TIL
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COM-202試驗(yàn)在探索未接受過抗PD-1治療的非小細(xì)胞肺癌，該試驗(yàn)的數(shù)據(jù)尚未報(bào)告，但該試驗(yàn)的其他隊(duì)列（如黑色素瘤）的數(shù)據(jù)已經(jīng)報(bào)告，并顯示了非常高的應(yīng)答率。還有Lun-202試驗(yàn)是一項(xiàng)在二線非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域注冊(cè)終點(diǎn)的2期試驗(yàn)，在患者接受先前的抗PD-1軸治療和化療后取得進(jìn)展。如果這兩項(xiàng)試驗(yàn)的臨床結(jié)果積極，那么就有可能在二線非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域獲得TIL的批準(zhǔn)，作為多西他賽的替代品。
在Iovance使用TIL的后續(xù)試驗(yàn)中，PD-1受體已被敲除，以達(dá)到TIL更加有效獨(dú)立生長(zhǎng)的目的。針對(duì)1/2期DELTA-2試驗(yàn)，招募了先前化療和抗PD-1治療中進(jìn)展的NSCLC患者，特殊之處在于此項(xiàng)試驗(yàn)允許癌基因驅(qū)動(dòng)的NSCLC患者。
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寫在最后
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過去TILs于晚期腫瘤患者存在“手術(shù)取材難”，因制備周期過長(zhǎng)患者有“等待”風(fēng)險(xiǎn)等問題，目前隨著TIL領(lǐng)域技術(shù)的發(fā)展，已大大提升了TILs療法在患者中的應(yīng)用。毋庸置疑TILs療法的成本和價(jià)格自然也會(huì)逐步下降。TILs療法基于本身較高的安全性，并能夠在眾腫瘤類別中占據(jù)90%以上比例的實(shí)體瘤發(fā)揮精準(zhǔn)有效“打擊”作用，將有望在細(xì)胞治療領(lǐng)域占據(jù)一席之地。
目前國(guó)內(nèi)本土企業(yè)已在TIL領(lǐng)域出現(xiàn)內(nèi)卷現(xiàn)象，2022年國(guó)內(nèi)3家TILs療法企業(yè)的產(chǎn)品陸續(xù)步入臨床——2022年4月12日 ，CDE官網(wǎng)公示，智瓴生物自主研發(fā)的首款TILs新藥ZLT-001注射液獲得受理；2022年4月22日，CDE官網(wǎng)公示，沙礫生物自主研發(fā)的GT101注射液正式獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)的臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可。這是國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批的臨床的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞藥物；2022年4月24日，君賽生物自主開發(fā)的TIL細(xì)胞藥物GC101 TIL正式獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可。這是全球首個(gè)無需清淋、無需IL-2注射的天然TIL細(xì)胞藥物。
未來TILs療法在肺癌，甚至其他癌腫將展現(xiàn)怎樣的優(yōu)異成果，我們拭目以待。
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參考來源：
1.Creelan, B.C., Wang, C., Teer, J.K. et al. Tumor-infiltrating lymphocyte treatment for anti-PD-1-resistant metastatic lung cancer: a phase 1 trial. Nat Med 27, 1410–1418 (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01462-y
2.https://www.esmo.org/newsroom/press-releases/cell-therapy-improves-progression-free-survival-in-advanced-melanoma-first-phase-3-study-shows
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