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今年12月，全球血液學(xué)領(lǐng)域規(guī)模最大、涵蓋最全面的國際學(xué)術(shù)盛會——ASH年會將在美國新奧爾良盛大舉行，屆時全球各大藥企將攜多款產(chǎn)品的臨床試驗數(shù)據(jù)亮相其中。作為六十多年來針對血液系統(tǒng)癌癥的經(jīng)典細胞免疫療法，同種異體造血細胞移植（alloHCT）相關(guān)的慢性移植物抗宿主?。℅VHD）的臨床進展相當(dāng)令人矚目。截至目前，國內(nèi)外已有多家藥企公布了即將展示的抗GVHD類相關(guān)藥物（如TQ05105、SHR0302等）。在本文中，我們將著重回顧FDA最近批準(zhǔn)抗的GVHD 類藥物，以及有關(guān)免疫制劑對血液系統(tǒng)腫瘤移植后狀態(tài)下GVHD治療前景的展望。

1 移植物抗宿主病的治療領(lǐng)域

異基因造血干細胞移植(HCT)是一種潛在的治療多種惡性和非惡性血液和免疫疾病的方法。然而，由于與治療相關(guān)的風(fēng)險，HCT傳統(tǒng)上只用于高風(fēng)險疾病。移植物抗宿主病(GVHD)影響30%-50%的患者，是異體HCT接受者發(fā)病和死亡的主要原因。此外，許多GVHD患者的社會心理功能受損，導(dǎo)致生活質(zhì)量顯著降低。當(dāng)同種異體反應(yīng)的供體細胞(移植物)將移植受體的身體(宿主)識別為異體時，移植物抗宿主病就發(fā)生了，從而導(dǎo)致宿主組織的免疫介導(dǎo)性損傷。

傳統(tǒng)上，GVHD的治療藥物包括額外的廣泛的全身免疫抑制，這與應(yīng)答率不令人滿意有關(guān)，并導(dǎo)致機會感染的風(fēng)險增加隨著臨床前研究進一步闡明了急性和慢性移植物抗宿主病的病理生理機制，治療領(lǐng)域已經(jīng)轉(zhuǎn)向使用靶向藥物，希望獲得更好的臨床反應(yīng)，減少脫靶效應(yīng)。自2017年以來，美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)了4種GVHD: ruxolitinib(急性和慢性GVHD)、ibrutinib(慢性GVHD)和belumosudil(慢性GVHD)。鑒于每年進行的異基因HCT的數(shù)量不斷增加，非移植腫瘤學(xué)家在臨床實踐中更有可能遇到接受GVHD治療的患者。

2  移植物抗宿主病產(chǎn)生的可能機制

一般來說，急性移植物抗宿主病的病理生理學(xué)被認為是最初對受體組織的損傷，無論是來自調(diào)理方案還是感染，最終導(dǎo)致同種異體反應(yīng)供體T細胞的激活，通過直接攻擊或炎癥的傳播介導(dǎo)組織損傷。急性移植物抗宿主病是由不匹配的主要和次要組織相容性抗原的識別、組織修復(fù)和保護機制的改變以及保護性微生物源性代謝物的丟失所驅(qū)動的。盡管急性移植物抗宿主病免疫應(yīng)答的某些方面與慢性移植物抗宿主病重疊，但慢性移植物抗宿主病的病理生理學(xué)是不同的。 

3  急性與慢性移植物抗宿主病的異同點

雖然急性移植物抗宿主病在HCT后比慢性移植物抗宿主病出現(xiàn)得早，但兩者的區(qū)別是由臨床表現(xiàn)的癥狀而不是發(fā)病時間確定的。急性移植物抗宿主病的主要器官表現(xiàn)是皮膚(黃斑丘疹)、肝臟(高膽紅素血癥和黃疸)和腸道(惡心、嘔吐、腹瀉)。盡管慢性移植物抗宿主病可能累及任何器官系統(tǒng)，但最常見的累及器官是皮膚、眼睛和口腔。慢性移植物抗宿主病的一個獨特特征是纖維化的發(fā)展，最顯著的是硬皮性移植物抗宿主病和閉塞性細支氣管炎綜合征

已證實的急性移植物抗宿主病的臨床危險因素包括受體人類白細胞抗原(HLA)錯配程度、全身照射的使用和調(diào)節(jié)方案強度的增加，而與慢性移植物抗宿主病更相關(guān)的危險因素包括年齡較大、受體為男性的女性供體、急性移植物抗宿主病既往史以及外周血干細胞作為移植物來源疾病。

4  FDA批準(zhǔn)的急性移植物抗宿主病藥物

急性移植物抗宿主病初始全身治療的標(biāo)準(zhǔn)方法是糖皮質(zhì)激素，通常為1-2 mg/kg/天的強的松或同等劑量。然而，大約50%的患者成為類固醇耐藥或難治性(SR)，這些患者有一個糟糕的長期預(yù)后，估計在12個月內(nèi)40%的非復(fù)發(fā)死亡率(NRM).到目前為止，尚未就SR急性移植物抗宿主病的最佳治療方法達成共識。然而，F(xiàn)DA于2019年5月批準(zhǔn)Ruxolitinib（魯索利替尼）用于SR急性GVHD，為SR急性GVHD的初始管理提供了一種廣泛采用的方法。

Ruxolitinib（魯索利替尼）是一種選擇性JAK 1/2抑制劑，靶向一類在免疫細胞發(fā)育和功能中起重要作用的細胞內(nèi)激酶，包括先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的組成部分。JAK信號通路是急性移植物抗宿主病中細胞因子驅(qū)動的組織損傷的重要因素，據(jù)推測，魯索利替尼誘導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)機制是急性移植物抗宿主病第一階段通過減少中性粒細胞遷移，第二階段通過下調(diào)MHC-II和減少細胞因子釋放減少t細胞啟動，第三階段減少t細胞擴張ruxolitinib的SR急性GVHD批準(zhǔn)基于REACH1的結(jié)果。研究結(jié)果表明，魯索利替尼是治療SR急性移植物抗宿主病的有效藥物，毒性可耐受。這些研究中超過一半的受試者在治療開始后第28天出現(xiàn)了客觀反應(yīng)(54.9%-62%)，其中超過四分之一的受試者出現(xiàn)了CR(26%-33%)。雖然REACH1導(dǎo)致了FDA批準(zhǔn)魯索利替尼，但與目前的其他治療方案相比，REACH2在使用魯索利替尼的療效結(jié)果方面有顯著改善。我們相信這些研究確立了魯索利替尼作為SR急性移植物抗宿主病的治療標(biāo)準(zhǔn)。

5 FDA批準(zhǔn)的慢性移植物抗宿主病藥物 

與急性GVHD類似，糖皮質(zhì)激素傳統(tǒng)上一直是慢性GVHD的推薦一線治療方法。盡管對SR慢性GVHD的治療尚無共識，常用的藥物包括鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑、體外光誘導(dǎo)(ECP)、哺乳動物雷帕霉素靶點(mTOR)抑制劑、利妥昔單抗和霉酚酸酯。最近有3種藥物被批準(zhǔn)用于治療難治性慢性移植物抗宿主病。

5.1 Ibrutinib

Ibrutinib（依魯替尼）是布魯頓酪氨酸激酶(BTK)的口服選擇性和不可逆抑制劑，可抑制b細胞受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、b細胞的激活和白細胞介素2誘導(dǎo)的t細胞激酶(ITK)臨床前模型發(fā)現(xiàn)，接受BTK或itk缺陷供體HCT的小鼠沒有出現(xiàn)慢性GVHD，這表明ibrutinib在慢性GVHD的治療中可能發(fā)揮作用。根據(jù)一項單手II期試驗(PYC-1129)的結(jié)果，ibrutinib在2017年成為FDA批準(zhǔn)的第一種慢性GVHD藥物。

5.2 Belumosudil

Belumosudil（甲磺酸貝舒地爾）是ROCK2口服選擇性抑制劑，ROCK2是調(diào)節(jié)Th17/調(diào)節(jié)性t細胞平衡和原纖維化通路的重要信號通路。它還可能下調(diào)成纖維原基因的表達，從而抑制成纖維細胞向成髓細胞的分化，減少膠原蛋白的產(chǎn)生。因此，該藥物在慢性移植物抗宿主病的治療中具有獨特的靶點，因為它同時靶向炎癥和纖維化。在臨床前模型中，在動物模型中顯示，Belumosudil可顯著減少肺和皮膚纖維化，這支持了一種假設(shè)，即抑制ROCK2可能是慢性移植物抗宿主病的有效治療方法， 2021年7月，基于一項隨機II期研究(ROCKstar)的兩種不同給藥方案的結(jié)果，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Belumosudil用于慢性移植物抗宿主病。

5.3 Ruxolitinib

基于Ruxolitinib與研究者選擇的SR慢性GVHD的III期隨機對照試驗(REACH 3)結(jié)果，Ruxolitinib最近也被FDA批準(zhǔn)用于SR慢性GVHD。 

6 將免疫制劑更好的用于alloHCT患者

隨著每年異體HCT數(shù)量的增加，非移植腫瘤學(xué)家更有可能參與到持續(xù)移植物抗宿主病患者的管理中。雖然急性和慢性移植物抗宿主病的推薦一線全身治療仍然是糖皮質(zhì)激素，但長期以來對SR-GVHD的治療一直沒有共識。目前有3種藥物被批準(zhǔn)用于治療SR-GVHD: Ruxolitinib (急性和慢性)、Ibrutinib (慢性)和Belumosudil (慢性)。REACH2的結(jié)果令人信服地表明，Ruxolitinib應(yīng)該被認為是治療急性SR-GVHD的共識首選藥物，其在臨床實踐中的應(yīng)用正在增加。在慢性移植物抗宿主病的臨床試驗中，3種藥物均表現(xiàn)出良好的療效和良好的毒性。未來的研究將繼續(xù)研究這些藥物和其他在多種環(huán)境和組合下的新療法，并必將進一步推進移植物抗宿主病的治療前景。