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異基因造血細(xì)胞移植(HCT)和嵌合抗原受體T細(xì)胞(T cell, CAR - T)治療是血液系統(tǒng)疾病免疫治療的主要方式，已廣泛滲透到臨床領(lǐng)域。這兩項技術(shù)的出現(xiàn)徹底改變了許多惡性血液病的治療，都為那些可能死于疾病的患者提供了持續(xù)緩解的機會。不斷的創(chuàng)新使CAR - T療法更有效和更容易獲得，將繼續(xù)改變這些方法，但同種異體HCT的類似創(chuàng)新可能會導(dǎo)致類似的改善臨床結(jié)果。在本文中，我們將描述這兩種療法的發(fā)展歷程與基本原理，解讀它們在試驗和實踐中相互交織而又充滿競爭的作用。

不斷擴大的免疫腫瘤學(xué)領(lǐng)域已經(jīng)開啟了治療和潛在治愈最危及生命的復(fù)發(fā)和難治性惡性血液病患者的可能性。異基因造血細(xì)胞移植的臨床獲益是由移植物抗腫瘤效應(yīng)介導(dǎo)的，這種效應(yīng)源于供體T細(xì)胞對宿主主要和次要組織相容性抗原的異基因反應(yīng)。在過去的50年里，我們更好地理解和完善了異基因HCT的過程，提高了其成功率并限制了其并發(fā)癥。然而，疾病的持久性和移植相關(guān)的毒性已經(jīng)推動了持續(xù)創(chuàng)新的必要性。

與此同時，非特異性過繼細(xì)胞療法正在臨床應(yīng)用，新的基因轉(zhuǎn)移技術(shù)允許攜帶CARs的t細(xì)胞的臨床前體外工程。最初，基因轉(zhuǎn)導(dǎo)是通過逆轉(zhuǎn)錄病毒載體發(fā)生的，但隨后發(fā)展了包括慢病毒、腺病毒和非病毒方法的方法。最初的CAR結(jié)構(gòu)包括細(xì)胞外抗原特異性結(jié)合部分，通常是單克隆抗體的單鏈可變片段(scFV)，融合到跨膜片段，以及由t細(xì)胞受體(TCR)的CD3ζ信號域組成的細(xì)胞內(nèi)區(qū)域。雖然這些第一代CARs能夠以hla不依賴的方式將t細(xì)胞的特異性重定向到目標(biāo)抗原上，但CD3ζ單獨的細(xì)胞內(nèi)信號缺乏誘導(dǎo)增殖和延長抗腫瘤活性的強度，導(dǎo)致CAR - t細(xì)胞快速衰竭，體內(nèi)腫瘤生長僅適度減少。

為了實現(xiàn)“活藥物”的目標(biāo)，即CAR - T細(xì)胞在體內(nèi)給藥后可以繼續(xù)增殖并顯示持續(xù)的抗腫瘤活性，研究人員研究了增強細(xì)胞內(nèi)信號的方法。隨著這些第二代CAR - T細(xì)胞在人體中的擴展和持久性，以及針對CD19+ B細(xì)胞惡性腫瘤的療效信號，這些細(xì)胞被廣泛用于臨床研究。

3.1急性淋巴細(xì)胞白血病

急性淋巴細(xì)胞白血病(B-ALL)的治療在過去十年中取得了巨大的進展。長時間、高強度的聯(lián)合化療方案在治愈大多數(shù)ALL患兒方面非常成功。隨著治療的進展，對B-ALL的臨床和生物學(xué)異質(zhì)性的理解也有了進展。這使得基于臨床因素，細(xì)胞遺傳學(xué)/分子因素和治療反應(yīng)的風(fēng)險分層更加精確。具有高危特征的患者通常被建議在首次臨床緩解時進行異基因HCT (CR1)。

然而在兒科和成人B-ALL患者中，復(fù)發(fā)和難治性疾病的預(yù)后都很差。在CAR - T治療之前，與挽救性化療相比，兩種免疫療法，inotuzumab ozogamicin和blinatumomab能夠顯著延長無事件生存期和總生存期。在這兩項試驗中，絕大多數(shù)患者仍然復(fù)發(fā)，并在24個月內(nèi)死亡，只有少數(shù)人進行了異基因HCT，獲得了長期生存。最近cd19靶向CAR - T細(xì)胞(CART19)的出現(xiàn)為復(fù)發(fā)/難治性B-ALL提供了另一種治療方法。

3.2非霍奇金淋巴瘤

CAR - T療法在非霍奇金淋巴瘤(NHL)治療策略中的作用正在積極發(fā)展，并根據(jù)NHL亞型而有所不同。同樣，異基因HCT在NHL中的作用也在不斷變化，這在很大程度上是由于CAR - T療法的引入和推廣。

彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)的早期復(fù)發(fā)或難治性彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)的治療模式包括挽救性化療，然后對那些對挽救方案有反應(yīng)的患者進行自體干細(xì)胞移植(ASCT)，適用于符合移植條件的患者。歷史上，與ASCT相比，初始挽救方案后的異基因HCT鞏固與復(fù)發(fā)發(fā)生率降低相關(guān)，但其毒性更大，導(dǎo)致無復(fù)發(fā)和總生存期相當(dāng)。研究確實認(rèn)為，在ASCT后復(fù)發(fā)或未能動員足夠干細(xì)胞的情況下，可以利用免疫治療的移植物抗淋巴瘤效應(yīng)，因此異基因HCT被歸為這種情況。

雖然缺乏與異基因HCT的直接比較，隨訪仍然有限，但來自CD19 CAR - T治療復(fù)發(fā)/難治性DLBCL的主要試驗數(shù)據(jù)和真實世界的注冊數(shù)據(jù)表明，持久CR率為30 - 40%，與治療相關(guān)的毒性更良性，并歸為急性環(huán)境。

3.3套細(xì)胞淋巴瘤

套細(xì)胞淋巴瘤雖然罕見，但具有獨特的挑戰(zhàn)性，因為它在初始誘導(dǎo)和ASCT鞏固治療后總是復(fù)發(fā)，其臨床過程通常是侵襲性的，并且經(jīng)常對化療和新藥物難以治療。Bruton酪氨酸激酶(BTK抑制劑)等新療法可以延長生存期，但進展往往是不可避免的，并與生存差相關(guān)。盡管許多靶向藥物的出現(xiàn)已經(jīng)提供了更長的反應(yīng)時間，并且患者在考慮使用異基因HCT時接受了更多的治療，但異基因HCT已經(jīng)作為一種潛在的治療選擇。鑒于較低的NRM，在套細(xì)胞淋巴瘤患者中，CAR-T可能被認(rèn)為優(yōu)于異基因HCT。

3.4 濾泡細(xì)胞淋巴瘤

濾泡性淋巴瘤(FL)是第二常見的NHL和最常見的無痛性淋巴瘤?；颊卟〕滩煌?，但通常認(rèn)為這種疾病是無法治愈的，許多患者在病程中接受多種治療。雖然并非所有患者都需要前期治療，但早期治療失敗的患者(化療免疫治療后24個月內(nèi)疾病進展或利妥昔單抗單藥治療12個月內(nèi)疾病進展)采用標(biāo)準(zhǔn)治療的預(yù)后較差，需要更積極的治療。在那些存活超過24個月的患者中，接受異基因HCT的患者的生存率更高。然而，有趣的是，包括CAR - T細(xì)胞在內(nèi)的FL新型和研究性療法的增加，正在減少異基因HCT的使用和效用。CD19 CAR - T細(xì)胞的小型前瞻性試驗證明了CAR - T治療復(fù)發(fā)/難治性FL患者的前景，促使正在進行的更大規(guī)模的臨床試驗。

3.5多發(fā)性骨髓瘤

雖然多發(fā)性骨髓瘤(MM)的治療在過去的二十年中有了顯著的改善，但它通常被認(rèn)為是不可治愈的，大多數(shù)患者將死于他們的疾病。在20世紀(jì)90年代和21世紀(jì)初，在此期間，新的療法(即蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)藥物、單克隆抗體)處于臨床開發(fā)階段，異體HCT以多種方式被研究用于MM的治療。根據(jù)一些回顧性系列和注冊研究的報道，異基因HCT作為復(fù)發(fā)后的挽救性治療，已被證明對一小部分患者提供PFS獲益而無OS獲益，并且在所選患者中，結(jié)果與挽救性ASCT相當(dāng)或更差。因此，共識指南建議只有在設(shè)計良好的臨床試驗的背景下，才能在這些情況下使用異基因HCT。然而，他們正在與CAR - T治療MM的持續(xù)發(fā)展作斗爭。

B細(xì)胞成熟抗原(BCMA)是存在于一些成熟B細(xì)胞和正常漿細(xì)胞、惡性漿細(xì)胞上的細(xì)胞表面抗原，重要的是在造血干細(xì)胞、非B細(xì)胞和漿細(xì)胞造血譜系或非造血組織上不表達。具有CD28共刺激結(jié)構(gòu)域的BCMA CAR - T療法的首次人體試驗顯示出有希望的抗骨髓瘤療效。接受最高劑量9 × 106個CAR - T細(xì)胞/kg體重的兩名患者至少有非常好的部分反應(yīng)，盡管他們都有嚴(yán)重的CRS和長時間的細(xì)胞減少。

成人異基因HCT最常見的適應(yīng)癥是急性髓系白血病(AML)和骨髓增生異常綜合征(MDS)。盡管移植本身具有毒性，但復(fù)發(fā)仍然是異基因HCT治療失敗和死亡的最重要原因，這突出了在不增加毒性的情況下進一步進行疾病改造創(chuàng)新的必要性。與b細(xì)胞惡性腫瘤不同，迄今為止，髓系惡性腫瘤的大多數(shù)CAR靶向抗原與正常髓系細(xì)胞和造血干/祖細(xì)胞(HSPCs)有顯著重疊，根除這些細(xì)胞可能難以耐受。

由于抗原重疊仍然是一個重大挑戰(zhàn)，AML CAR - T治療的直接作用是作為異體HCT的橋梁，一個新概念是通過基因工程將同種異體移植物從正常造血系統(tǒng)中去除目標(biāo)抗原，并將這種同種異體移植物與供體來源的CAR - T細(xì)胞按順序移植對抗特定抗原。問題仍然是移植后免疫抑制將如何影響供者來源的CAR - T細(xì)胞在這個平臺上的持久性和有效性。盡管尚待臨床開發(fā)，但希望將CAR - T治療與基因工程的異基因HCT相結(jié)合的概念能夠在有限的附加毒性下對AML產(chǎn)生協(xié)同作用。

其他提高AML T細(xì)胞治療特異性的方法正在臨床前和臨床開發(fā)中，包括雙靶向CAR - T細(xì)胞，它可以識別白血病母細(xì)胞特有的表面抗原組合，以及T細(xì)胞受體工程(TCR) T細(xì)胞，它可以識別AML母細(xì)胞特異性的細(xì)胞內(nèi)蛋白。然而，現(xiàn)有的觀點是，AML細(xì)胞治療帶來的臨床進展可能需要與異基因HCT結(jié)合，以獲得最佳結(jié)果。隨著人們對這些互補平臺的了解越來越多，雙方的經(jīng)驗教訓(xùn)可能會相互受益。

異基因造血細(xì)胞移植和嵌合抗原受體T細(xì)胞療法是兩種主要的細(xì)胞療法，這兩種方法是互補還是相互競爭，主要取決于疾病和患者，需要細(xì)致入微和個性化的方法。基于目前的研究，由于惡性髓系細(xì)胞與非惡性造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞之間的抗原重疊，CAR - T療法很有可能與異基因HCT聯(lián)合使用。用于構(gòu)建新的CAR - T的技術(shù)可能能夠同時修改同種異體移植物以限制脫靶效應(yīng)。

由于這兩種療法的成功，過繼性免疫治療領(lǐng)域的創(chuàng)新步伐正在加快。這兩個領(lǐng)域正在進行的研究通常相互轉(zhuǎn)化，并轉(zhuǎn)化為其他形式的研究性細(xì)胞療法，為管理并發(fā)癥(如CRS)提供策略，并增加治療前景的可及性。隨著技術(shù)的發(fā)展和新療法的出現(xiàn)，挑戰(zhàn)將繼續(xù)是根據(jù)每個病人的具體疾病和表現(xiàn)狀況綜合數(shù)據(jù)，以便為每個人提供更好和更有針對性的治療。