2023年4月是頭頸部腫瘤宣傳月。頭頸癌(HNC)是世界上第七大常見惡性腫瘤，其中口咽鱗狀細胞癌(OPSCC)占西方國家病例的大多數(shù)。雖然頭頸癌只占所有癌癥的5%，但由人乳頭瘤病毒(HPV)引起的OPSCC的發(fā)病率正在迅速增加。OPSCC的治療是多方面的，最近的熱點是免疫治療方法。隨著hpv相關(guān)OPSCC發(fā)病率的增加以及免疫治療在復發(fā)轉(zhuǎn)移性頭頸癌治療中的應用，免疫治療在hpv相關(guān)OPSCC治療中的作用越來越受到關(guān)注。hpv相關(guān)疾病的免疫微環(huán)境不同于hpv陰性O(shè)PSCC，這促使各種免疫治療藥物的研究進一步深入。值頭頸部腫瘤宣傳月之際，小編將與大家一起探討hpv相關(guān)OPSCC及其免疫特性、目前的挑戰(zhàn)和未來的免疫治療應用。
什么是頭頸癌（NHC）
頭頸癌(HNC)仍然是一種高度流行的疾病，口咽鱗狀細胞癌(OPSCC)占頭頸癌的一半以上。歷史上，吸煙和飲酒是頭頸癌(包括OPSCC)發(fā)生的主要危險因素。然而，盡管煙草使用在過去幾十年中顯著減少，OPSCC的發(fā)病率卻繼續(xù)上升。這在很大程度上歸因于人乳頭瘤病毒(HPV)感染患病率的增加。hpv陽性O(shè)PSCC的總負擔約為33%。此外，這種患病率的增加是逐漸發(fā)生的，這表明hpv陽性O(shè)PSCC在全球范圍內(nèi)的負擔增加。了解OPSCC病因的這一變化至關(guān)重要，因為它可以顯著影響患者的預后和治療策略。
HPV與頭頸癌
眾所周知，HPV是發(fā)生宮頸癌的主要因素，并且也與肛門癌、陰莖癌、陰道癌和口咽癌有關(guān)，因為HPV可影響這些部位的鱗狀上皮。HPV在一般人群中相對常見，大多數(shù)人能夠清除病毒或保持基本無癥狀的。然而，高危毒株(如HPV 16型、18型或31型)可自身整合到人類核DNA中，導致細胞周期和轉(zhuǎn)化嚴重失調(diào)。在這些高危毒株中發(fā)現(xiàn)的病毒癌基因，E6和E7，編碼在致癌過程中起關(guān)鍵作用的調(diào)節(jié)蛋白。E6結(jié)合腫瘤抑制蛋白p53，從而促進其降解，E7結(jié)合視網(wǎng)膜母細胞瘤(Rb)蛋白導致其失活。蛋白p53和Rb蛋白的丟失會導致細胞分裂不受調(diào)控、基因組不穩(wěn)定和凋亡的喪失。
頭頸癌的免疫療法
在過去的幾十年里，局部晚期(LA)和復發(fā)/轉(zhuǎn)移(RM)頭頸癌的治療模式發(fā)生了巨大的變化。傳統(tǒng)上，無論HPV狀態(tài)如何，LA HNC的治療需要綜合治療方法，包括手術(shù)切除、放療和/或放化療(CRT)。目前的標準方案包括大劑量順鉑(100 mg/m2)每3周1次，同步放療。一項大型薈萃分析表明，與誘導化療和以鉑類為基礎(chǔ)的單藥骨水泥治療相比，CRT作為首選化療方案具有益處。然而，鑒于hpv陽性患者的結(jié)局在總體較年輕且其他方面健康的患者人群中有所改善，因此我們需要毒性較小的方案來更好地保持生活質(zhì)量。人們開展了大量研究，以尋找替代給藥策略、毒性較小的化療藥物和改變放療方式。一種可能的替代方案包括每周使用小劑量順鉑，順鉑已顯示出更好的依從性和較低的ⅲ級和ⅳ級不良事件發(fā)生率，同時保持相似的生存獲益。
除了細胞毒性外，西妥昔單抗等靶向性單克隆抗體對表皮生長因子受體(EGFR)的抑制顯著改變了LA和RM頭頸癌的確定性治療格局。在兩項具有里程碑意義的試驗中，西妥昔單抗聯(lián)合放療被批準作為LA的一線治療，同時用于RM HNC的鉑類化療。此后的幾份報告表明，與hpv陰性腫瘤相比，hpv陽性腫瘤患者接受單藥抗egfr治療的結(jié)局更差。這些數(shù)據(jù)表明，以西妥昔單抗為基礎(chǔ)的治療和EGFR靶向治療可能不是hpv相關(guān)OPSCC的最佳策略。
免疫檢查點抑制劑
免疫檢查點抑制劑(ICIs)在復發(fā)性頭頸癌(包括hpv相關(guān)的OPSCC)的治療中顯示出前所未有的前景，主要是通過其對免疫逃逸的影響。腫瘤免疫逃逸的一個機制是通過PD-1/PD-L1軸。
抗pd -1抗體帕博利珠單抗最初在KEYNOTE-012試驗中獲得了成功，KEYNOTE-012是一項Ib期試驗，在一個擴展隊列中評估了安全性和療效，報告的總緩解率(ORR)為18%，6個月無進展生存期(PFS)和OS分別為23%和59%。然而，在評估hpv相關(guān)和無關(guān)疾病時，ORR分別為32%對14%，6個月PFS分別為37%對20%，6個月OS分別為70%對56%。這提示HPV相關(guān)疾病的應答改善，但考慮到患者隊列小和確定HPV狀態(tài)的異質(zhì)性，應謹慎對待這一關(guān)聯(lián)。
在CheckMate-141研究中，納武利尤單抗(Nivolumab)是一種人IgG4抗pd -1單克隆抗體，可成功治療RM HNC。CheckMate-141是表明在RM HNC(包括hpv相關(guān)OPSCC)患者中，免疫治療藥物的生存期優(yōu)于細胞毒性化療的第一項3期隨機試驗。CheckMate-141評估了361例復發(fā)性鉑類治療失敗或鉑類確定性化療后6個月內(nèi)疾病進展的患者。患者被隨機分配接受每2周1次納武利尤單抗治療或SOC，并接受甲氨蝶呤、多西他賽或西妥昔單抗治療。本研究達到了主要終點，納武利尤單抗組的中位OS顯著改善(7.5個月vs. 5.1個月)。接受納武利尤單抗治療的患者也保持了他們的生活質(zhì)量評分，而SOC組的治療結(jié)局較差。納武利尤單抗組與SOC組相比，中位OS率的改善在2年隨訪時持續(xù)存在(16.9% vs. 6.6%)。這種差異與hpv狀態(tài)和年齡無關(guān)，并且在接受納武利尤單抗一線治療的患者中持續(xù)存在。
Durvalumab是另一種已被充分研究的用于治療RM HNC的PD-L1單克隆抗體。HAWK試驗是一項評估durvalumab治療鉑類難治性RM病的多機構(gòu)、單組、2期研究。該研究納入了112例PD-L1高表達的初治免疫治療患者，結(jié)果顯示ORR為16.2%，PFS為2.1個月，中位OS為7.1個月。對所有hpv陽性腫瘤部位進行的二次分析表明，hpv陽性腫瘤的ORR為29.4%(10/34)，而hpv陰性腫瘤的ORR為10.8%(10/65)。此外，hpv陽性腫瘤的PFS和中位OS在數(shù)值上高于hpv陰性腫瘤。
綜上所述， ici在hpv相關(guān)和非相關(guān)HNC患者中改善了OS，且毒性最小，從而使患者同時保留了生活數(shù)量和生活質(zhì)量。鑒于與其他頭頸部腫瘤部位相比，OPSCC患者的生存率有所提高，我們有理由相信免疫治療將提高這一生存獲益。
值得注意的是，在免疫刺激方案領(lǐng)域的其他免疫調(diào)節(jié)方法以及治療復發(fā)和轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細胞癌的新型組合方法具有潛力。在未來，這些可能會改變hpv相關(guān)OPSCC的治療格局。
T細胞相關(guān)療法
T細胞是免疫系統(tǒng)的組成部分，負責檢測外來因素，促進適應性免疫應答。因此，它們在機體抗腫瘤反應中起著至關(guān)重要的作用。
一項2期臨床試驗(NCT01585428)評估了29例hpv相關(guān)癌癥患者的自體T細胞輸注。該研究在評估11例非宮頸hpv相關(guān)腫瘤時發(fā)現(xiàn)了2例部分緩解和1例疾病穩(wěn)定。值得注意的是，部分緩解的患者中有1例患口咽癌，并且達到了持續(xù)5個月的部分緩解。
MHC分子在腫瘤抗原和抗原特異性T細胞上的T細胞受體之間起中介作用。一些特定的HPV腫瘤抗原包括E6和E7，它們是HPV陽性癌細胞內(nèi)的癌蛋白，其肽可以呈遞到mhc上。一項I/II期研究(NCT02858310)研究了靶向E7癌蛋白。初步數(shù)據(jù)報告了總共12例既往接受過大量治療的hpv相關(guān)癌癥患者，其中4例參與者被診斷為頭頸癌。全部4例HNC患者均患PD1抑制劑難治性疾病。在4例hpv陽性HNC患者中，2例顯示部分緩解，2例疾病穩(wěn)定。
Immuno-STATs
免疫stats(選擇性靶向和改變T細胞)是利用T細胞進行腫瘤靶向治療的最新進展。immune - stat是一種模塊化融合蛋白，由腫瘤相關(guān)人類白細胞抗原(HLA)肽復合物組成，可遞送白細胞介素-2，從而誘導腫瘤抗原特異性T細胞增殖。選擇性靶向和遞送腫瘤抗原特異性T細胞可減少免疫系統(tǒng)的系統(tǒng)性激活，從而避免毒性。
最近的一項1期試驗(NCT03978689)研究了CUE-101，這是一種由提呈HPV-16 E7肽的HLA和4個IL-2分子組成的免疫stat, IL-2與hpv特異性CD8 T細胞結(jié)合，并誘導其活化和增殖。本研究在HPV-16+復發(fā)性或轉(zhuǎn)移性HNC患者中評估了在既往PD-L1治療的基礎(chǔ)上，逐步增加CUE-101單藥治療或聯(lián)合帕博利珠單抗劑量。每3周治療1次，直至疾病進展或出現(xiàn)毒性。CUE-101通過持續(xù)增加NK細胞和Treg細胞證明了安全性和耐受性。在單藥治療隊列的14例可評估患者中，1例達到部分緩解(7%)，6例達到疾病穩(wěn)定(43%)。聯(lián)合治療組7例可評估的患者中，2例部分緩解(29%)，2例疾病穩(wěn)定(29%)持續(xù)12周。鑒于其靶點是E7，這種模塊化融合蛋白可用于多種不同的癌癥類型，包括hpv陽性的頭頸癌。FDA目前已臨時批準CUE-101的使用。
B細胞相關(guān)療法
盡管在理解TME中T細胞的作用方面取得了重大進展，但關(guān)于B細胞提供的抗腫瘤免疫仍有很多需要了解。體液免疫應答具有多種功能，包括抗原呈遞、細胞因子釋放和通過抗體分泌誘發(fā)抗體依賴性細胞毒性。更重要的是，B細胞有幾種表面受體，如PD-1、PD-L1和CTLA-4，這些受體會受到當前免疫治療藥物的影響，因此也可能有助于其臨床活性。
在hpv相關(guān)腫瘤中，B細胞浸潤的增加也與較好的預后相關(guān)。評估hpv相關(guān)TME的研究表明，在腫瘤間質(zhì)內(nèi)組織良好的結(jié)構(gòu)中存在抗體分泌細胞和B細胞。此外，hpv特異性抗體被發(fā)現(xiàn)在原位積極分泌，并直接針對E2、E6和E7蛋白。此外，在PD-1阻斷和放射治療后，觀察到B細胞生發(fā)中心形成增加，進一步提示需要開發(fā)靶向B細胞的治療方法。
個體化癌癥治療接種
另一種誘導T細胞應答識別和摧毀惡性細胞的方式是通過個性化的癌癥疫苗療法。疫苗接種平臺多種多樣，包括DNA疫苗、RNA疫苗和多肽疫苗。癌癥疫苗旨在促進T細胞對特異性腫瘤相關(guān)抗原和腫瘤特異性抗原靶點的應答。疫苗的設(shè)計方式是誘導細胞介導的免疫，而不是中和抗體，這是大多數(shù)預防性疫苗的情況。如前所述，hpv相關(guān)HNC表達病毒衍生的E6和E7蛋白，這些蛋白可被治療靶向。有趣的是，同時靶向E6和E7而不是單一蛋白的疫苗已被證明能誘導更強的免疫反應。
多項ⅰ期研究已證明這一努力取得了成功?？傮w而言，hpv相關(guān)OPSCC的治療性疫苗接種工作是有前景的和多方面的。在未來10年內(nèi)，疫苗研發(fā)和轉(zhuǎn)化為臨床應用的進展可能會改變晚期或局限性hpv相關(guān)OPSCC的治療格局。
暴露前接種HPV疫苗以進行頭頸癌的一級預防
盡管取得了上述諸多進展，但通過預防性接種疫苗進行一級預防應是減少該病負擔的主要努力。目前臨床開發(fā)的人乳頭瘤病毒疫苗有三種，包括四價疫苗(Gardasil)、九價疫苗(Gardasil-9)和二價疫苗(Cervarix)。如前所述，治療性疫苗主要靶向癌蛋白E6和E7。另一方面，預防性疫苗針對的是L1表面蛋白，它是病毒衣殼的主要成分，也是HPV宿主細胞感染的重要中介。人們認為，這些預防性疫苗的保護作用幾乎完全是通過誘導中和抗體來介導的，這些抗體將與L1結(jié)合，從而防止宿主細胞感染。FDA于2020年6月批準加德西用于預防hpv相關(guān)的口咽和其他頭頸部惡性腫瘤。在這些不同的研究設(shè)計中，普遍共識是接種疫苗可明顯降低口腔HPV感染率。這是否也對應于隨后hpv相關(guān)頭頸癌疾病負擔的改善需要長期隨訪和未來研究的進一步研究。
總結(jié)與對未來的展望
幾十年來，研究人員一直在努力尋找治療癌癥的新療法，而免疫療法現(xiàn)在是許多類型惡性腫瘤的希望燈塔。最近的進展進一步支持了這一比喻，基于PD-1/ pd - l1的免疫療法對HNC的結(jié)局產(chǎn)生了積極影響。目前的研究表明，這種益處僅限于一小部分患者，這使得對新型免疫療法的進一步研究變得更加重要。由于頭頸癌仍然是一種具有挑戰(zhàn)性的疾病，總體預后較差，治療選擇有限，因此這些益處在頭頸癌中是非常需要的。
hpv相關(guān)頭頸癌代表了獨特的潛力和挑戰(zhàn)，因為其獨特的免疫微環(huán)境可能影響疾病對免疫治療的反應;這些差異已經(jīng)并將指導如何設(shè)計和實施治療方法。這一領(lǐng)域的未來研究令人興奮，因為之前的研究表明，hpv相關(guān)疾病增加了PD-L1的表達和免疫浸潤。進一步了解這些差異對于開發(fā)hpv相關(guān)頭頸癌的個性化免疫治療至關(guān)重要。這些免疫療法本身的優(yōu)點是否足夠，或者是否需要與ici和其他抗癌藥物聯(lián)合治療，這些都是未來需要探索的領(lǐng)域。
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