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在過去的40年中，兒童惡性腫瘤的5年總生存率達(dá)到75-80%，急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)的5年總生存率超過90%。白血病仍然是特定患者人群死亡和發(fā)病的主要原因。最近，已經(jīng)被證明對成人復(fù)發(fā)/難治性ALL有效的新療法正在臨床試驗中評估用于年輕患者的效果。目前，替羅氨酸激酶抑制劑是Ph+ALL兒童患者標(biāo)準(zhǔn)化治療的一部分，博納妥莫雙抗(Blinatumomab)在臨床試驗中取得了很有前景的結(jié)果，已獲得FDA和EMA批準(zhǔn)用于兒童。不久前，NEJM刊發(fā)了博納妥莫雙抗在kmt2a重排ALL嬰兒中的安全性和療效的前瞻性臨床研究，與Interfant-06試驗的歷史對照相比，在新診斷為kmt2a重排ALL的嬰兒中，Interfant-06化療加用博納妥莫雙抗似乎安全，且療效顯著增強。本文將帶大家了解嬰兒急性淋巴細(xì)胞白血病的目前治療處境以及新型雙特異性抗體Blinatumomab在治療中取得的最新進(jìn)展。

兒童血液系統(tǒng)腫瘤目前的治療處境

在過去的40年里，兒童癌癥的總生存率(OS)接近75% - 80%，特別是急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)的5年總生存率可達(dá)90%。盡管生存率有了顯著提高，但白血病仍然是發(fā)病和死亡的主要原因，尤其是對于嬰兒、青少年和有高危基因組改變的患者等特殊亞組。

與目前的治療方案相比，靶向治療的潛在毒性更小，緩解結(jié)果更好，可能為治療難治性疾病甚至傳統(tǒng)技術(shù)提供一類新的溶瘤藥物。另一方面，有易復(fù)發(fā)的高危突變(費城染色體(Ph)陽性或伴有abl類融合的Ph樣ALL)的患者需要更強化的治療，甚至需要引入正在眾多試驗中測試的新療法。其他高危亞型可能從BCL-2抑制劑維奈托克(venetoclax)治療中獲益。對于不表達(dá)可從靶向藥物獲益的基因改變的高危白血病患者(誘導(dǎo)早期反應(yīng)差)，免疫治療可能是有效治療的希望。

兒童急性淋巴細(xì)胞白血病

急性淋巴細(xì)胞白血病是兒童最常見的惡性腫瘤。急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)是由淋巴干細(xì)胞異常克隆性增殖引起的，根據(jù)起源于b細(xì)胞還是起源于t細(xì)胞分為b -系急性淋巴細(xì)胞白血病(B-ALL)和t -系急性淋巴細(xì)胞白血病(T-ALL)。目前的ALL臨床治療方案使用融合基因?qū)颊哌M(jìn)行分層和治療選擇，但仍有很大比例的患者無法進(jìn)行細(xì)胞遺傳學(xué)分類。由于這些類型的突變導(dǎo)致約16%的病例發(fā)展為癌癥，因此沒有足夠的數(shù)據(jù)支持個性化治療。識別參與淋巴細(xì)胞克隆增殖發(fā)育的其他細(xì)胞過程的異?？赡苡兄趯θ晕捶诸惖幕颊哌M(jìn)行更好的分類。然而，最近的研究表明，對于這類被確定為高危(可的松耐藥、多次復(fù)發(fā))，但沒有可作為治療靶點的基因特征的患者，免疫治療仍然是合適的解決方案。

兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的免疫及CAT-T細(xì)胞療法

相當(dāng)一部分對早期誘導(dǎo)治療反應(yīng)不佳的高危ALL患者既不表達(dá)可作為治療靶點的基因改變，也沒有可達(dá)到的分子療法。對于這種類型的患者，目前可用的治療方案是，除了強化化療之外，給人很大希望的治療方法:免疫療法和過繼細(xì)胞療法。

博納妥莫雙抗

博納妥莫雙抗(Blinatumomab)是一種雙特異性t細(xì)胞銜接器抗體，是這類藥物的重要代表。作用機制包括與T細(xì)胞表面的CD3和白血病細(xì)胞上的CD19結(jié)合，啟動T細(xì)胞受體介導(dǎo)的活化，殺傷CD19陽性B-ALL。在對難治性、復(fù)發(fā)性和新診斷的費城染色體陰性或陽性ALL患者進(jìn)行的幾項試驗中，已證明其可改善預(yù)后。

Inotuzumab Ozogamicin

Inotuzumab Ozogamicin (InO)是一種與細(xì)胞毒性抗生素calicheamicin相關(guān)的抗cd22單克隆抗體。CD22在90%以上的兒童BCP-ALL的白血病母細(xì)胞上強表達(dá)，使其成為免疫治療的理想靶點。基于InO - vate ALL試驗數(shù)據(jù)，InO自2017年起被批準(zhǔn)用于cd22陽性復(fù)發(fā)/難治性BCP-ALL成人患者。與接受化療的患者相比，接受InO的患者報告的完全緩解率和伴有不完全血液學(xué)恢復(fù)的完全緩解率較高(73.8 vs. 35%)，中位緩解期較長(5.4 vs. 4.2個月)，無進(jìn)展生存期較長(5 vs. 1.7個月)。

CAR t細(xì)胞療法

嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR - T細(xì)胞，CAR)治療是血液系統(tǒng)惡性腫瘤免疫治療的一個非常有前景的領(lǐng)域。這種治療既包括直接靶向腫瘤抗原，也包括增強這些特異性免疫效應(yīng)物。2017年，抗cd19 CAR t細(xì)胞療法Tisagenlecleucel(以前稱為CTL019)是第一種獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)的B-ALL療法。通常這種類型的治療在批準(zhǔn)用于成人后被許可用于兒童和年輕成人，但CAR t細(xì)胞被證明在這一特定年齡組有顯著療效。

雖然CD19仍然是最常被靶向的抗原，但針對CD22的CAR t細(xì)胞也已被創(chuàng)造出來。使用CAR t細(xì)胞治療復(fù)發(fā)性ALL患者(兒童和年輕成人)的大多數(shù)已完成的試驗發(fā)表了有前景的結(jié)果。CAR t細(xì)胞療法已使某些患者不再需要HSCT，但由于抗原逃逸、CAR t細(xì)胞缺乏持久性或t細(xì)胞耗竭，CAR t細(xì)胞療法無法阻止疾病復(fù)發(fā)。一些患者可能仍然需要HSCT鞏固治療以獲得確定性治療。

NEJM最新研究：Blinatumomab治療嬰兒ALL

試驗方案

試驗的納入標(biāo)準(zhǔn)是年齡小于1歲、新診斷為kmt2a重排、CD19+前體b - ALL、按照Interfant-06方案治療過、誘導(dǎo)治療結(jié)束時骨髓中白血病母細(xì)胞少于25%的患者。

在interfan -06中使用的誘導(dǎo)治療1個月后，患者接受了1個周期的Blinatumomab (每日15 μg / m2體表面積)連續(xù)4周輸注。在開始Blinatumomab 抗輸注前30分鐘，患者接受了地塞米松(5 mg / m2)靜脈給藥。在博納妥莫雙抗輸注后第15日給予鞘內(nèi)預(yù)防(甲氨蝶呤和潑尼松龍)。輸注Blinatumomab 抗后，患者按照interfent -06方案繼續(xù)接受治療，連續(xù)接受方案IB(環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷和巰嘌呤)、MARMA(大劑量阿糖胞苷、大劑量甲氨蝶呤、巰嘌呤和門冬酰胺酶)、OCTADAD(長春新堿、地塞米松、門冬酰胺酶、柔紅霉素、硫鳥嘌呤、阿糖胞苷和環(huán)磷酰胺)和維持治療(巰嘌呤和甲氨蝶呤)在OCTADAD治療前微小殘留病(MRD)至少為5×10 - 4的所有高危患者和中?；颊咴诘谝淮瓮耆徑鈺r均適合接受HSCT。

主要終點是臨床相關(guān)毒性作用，定義為可能或肯定可歸因于Blinatumomab 抗，并導(dǎo)致Blinatumomab 抗永久停藥或死亡的任何毒性作用。

試驗結(jié)果

中位隨訪時間為26.3個月(范圍，3.9 ~ 48.2)。30例患者均接受了Blinatumomab 抗全療程治療。本試驗未發(fā)生符合主要終點定義的毒性作用。本試驗報告了10起嚴(yán)重不良事件(發(fā)熱[4例]、感染[4例]、高血壓[1例]和嘔吐[1例])。毒性作用特征與老年患者的報告一致。博納妥莫雙抗輸入后，共有28例患者(93%)為MRD陰性(16例患者)或MRD水平低（共12例患者)。所有繼續(xù)化療的患者在進(jìn)一步治療過程中mrd均轉(zhuǎn)陰。本研究的2年無病生存率為81.6%(95%CI， 60.8 ~ 92.0)，而interfent -06試驗的2年無病生存率為49.4% (95% CI, 42.5 ~ 56.0)?？偵媛实南鄳?yīng)值分別為93.3% (95% CI, 75.9 ~ 98.3)和65.8% (95% CI, 58.9 ~ 71.8)。

兒童血液系統(tǒng)腫瘤的未來展望

自從基因組測序和其他分子技術(shù)問世以來，癌癥治療帶來了新一代療法的希望。利用這些新技術(shù)，我們有可能找到靶點，并制造更多的藥物來打擊這些靶點。我們的目標(biāo)是最終用更精確的療法取代傳統(tǒng)的化療，從而增加好轉(zhuǎn)的人數(shù)，提高他們的生活質(zhì)量。

白血病基因組學(xué)的進(jìn)展為精準(zhǔn)醫(yī)療策略提供了新的前景，增強了我們對疾病生物學(xué)的理解，并揭示了可操作的基因組變化。目前正在進(jìn)行分子靶向治療試驗，以平衡各種高?；颊呷巳旱亩拘院蜕妗Ｈ欢?，這個個性化治療的創(chuàng)新時代也帶來了新的困難。下一代轉(zhuǎn)化試驗的目標(biāo)是確定創(chuàng)新治療藥物和傳統(tǒng)細(xì)胞毒性藥物的最佳組合，并研究導(dǎo)致治療耐藥的基本過程。我們現(xiàn)在正目睹這些新療法緩慢而穩(wěn)定地發(fā)展，希望克服兒童研究通常遇到的困難。

參考文獻(xiàn)

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