九色国产,午夜在线视频,新黄色网址,九九色综合,天天做夜夜做久久做狠狠,天天躁夜夜躁狠狠躁2021a,久久不卡一区二区三区

酪氨酸激酶抑制劑和免疫檢查點(diǎn)抑制劑是透明細(xì)胞晚期腎細(xì)胞癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案(單藥或聯(lián)合治療)。其中卡博替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，單藥治療和與舒尼替尼聯(lián)合納武利尤單抗治療時(shí)，未接受過治療的晚期腎細(xì)胞癌患者的結(jié)局均優(yōu)于舒尼替尼。就在不久前，新英格蘭雜志刊發(fā)了3期COSMIC-313試驗(yàn)的重磅研究成果，在既往未接受過治療的晚期腎細(xì)胞癌患者中，對(duì)納武利尤單抗+伊匹單抗+卡博替尼與納武利尤單抗+伊匹單抗+安慰劑進(jìn)行比較，結(jié)果顯示出了有意義的生存期獲益，本文將通過對(duì)COSMIC-313試驗(yàn)第一批結(jié)果（包括無進(jìn)展生存期）的描述，來為大家?guī)砣?lián)療法在目前腎細(xì)胞癌領(lǐng)域所獲得的成就，以及對(duì)未來療法的展望。

腎細(xì)胞癌(RCC)是全球十大最常見的癌癥之一，估計(jì)每年有76,000個(gè)新病例。約1 / 3的腎細(xì)胞癌患者在診斷時(shí)已發(fā)生轉(zhuǎn)移。透明細(xì)胞腎癌(ccRCC)約占所有腎癌的80%，歷史上一直被認(rèn)為與轉(zhuǎn)移性腎癌的不良預(yù)后相關(guān)。2005年以前，腎癌的有效全身治療方案很少。以前的主要治療包括基于細(xì)胞因子的療法。這些治療與較差的總反應(yīng)率以及相當(dāng)大的毒性相關(guān)。

值得慶幸的是，在過去的20年里，腎癌的治療取得了顯著的進(jìn)步。隨著對(duì)腎癌發(fā)生機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷深入，多種靶向治療方案應(yīng)運(yùn)而生，包括酪氨酸激酶抑制劑(tki)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)靶向藥物和哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制劑。此外，免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ici)已成為一種有效的治療選擇，無論是單藥治療還是與這些其他藥物聯(lián)合治療，均顯著改善了臨床結(jié)局。

基于免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)的療法的出現(xiàn)改變了轉(zhuǎn)移性腎癌患者的治療格局。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)表明，與舒尼替尼相比，ici作為雙重免疫療法或聯(lián)合抗vegf靶向藥物顯著改善了總生存期(OS)、無進(jìn)展生存期(PFS)和總緩解率(ORR)。這些臨床試驗(yàn)促使FDA批準(zhǔn)了多種基于ici的聯(lián)合治療方案作為腎癌的一線治療選擇。目前，歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)指南推薦雙免疫療法(ICI/ICI)作為IMDC中危和高危人群的一線治療，并推薦ICI/VEGF聯(lián)合療法作為IMDC所有高危人群的一線治療。盡管腎癌的治療方案近年來有了顯著的進(jìn)步，但晚期腎癌的5年相對(duì)生存率仍然很低，僅為13%。

迄今唯一獲批的雙重ICI聯(lián)合治療方案是納武利尤單抗+伊匹單抗，根據(jù)CheckMate-214試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，該方案已成為中?；蚋呶ＤI細(xì)胞癌患者的主要一線治療方案之一。在中危組中，與舒尼替尼相比，納武利尤單抗-伊匹單抗聯(lián)合治療顯著改善了OS和ORR。中位隨訪時(shí)間為25.2個(gè)月。納武利尤單抗-伊匹單抗組的18個(gè)月OS為75%，而舒尼替尼組為60%。納武利尤單抗-伊匹單抗組未達(dá)到中位OS，而舒尼替尼組為26.0個(gè)月。這些發(fā)現(xiàn)促使FDA于2018年4月批準(zhǔn)了這一雙重免疫治療方案。

納武利尤單抗-伊匹單抗是最有效的ICI治療方案之一，但需要注意的是治療相關(guān)毒性在治療的初始階段常見。然而，該雙聯(lián)免疫治療方案目前仍是IMDC中高?；颊叩闹饕痪€治療方案之一。

對(duì)于不能耐受PD-1抑制劑的患者，舒尼替尼、帕唑帕尼和替沃扎尼可作為所有IMDC風(fēng)險(xiǎn)患者的免疫治療替代方案?？ú┨婺崾橇硪环NPD-1抑制劑替代方案，可用于IMDC中?；蚋呶；颊?。最近的研究轉(zhuǎn)向在真實(shí)世界中評(píng)估卡博替尼的療效，報(bào)道卡博替尼是一種常用的VEGF療法，越來越多地用于雙ICI治療后的2 L療法。

新型免疫療法和以免疫治療為基礎(chǔ)的聯(lián)合療法的出現(xiàn)改變了晚期腎細(xì)胞癌(aRCC)的治療。例如，在過去5年中，分別在CheckMate 214和CheckMate 9ER試驗(yàn)中，納武利尤單抗+伊匹單抗(程序性死亡受體1 [PD-1]抑制劑+細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4抑制劑)和納武利尤單抗+卡博替尼(PD-1抑制劑+小分子酪氨酸激酶抑制劑)作為aRCC的一線治療已顯示出長期總生存(OS)獲益。目前，美國食品藥品監(jiān)督管理局和歐洲藥品管理局已批準(zhǔn)兩種雙藥方案用于治療未經(jīng)治療的aRCC。盡管最近取得了這些進(jìn)展，研究仍在繼續(xù)評(píng)估替代的聯(lián)合策略和新的免疫治療靶點(diǎn)，以進(jìn)一步改善aRCC患者的結(jié)局，并解決其持續(xù)未滿足的需求。

試驗(yàn)方案

在這項(xiàng)3期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，以1∶1的比例將患者隨機(jī)分組，分別接受納武利尤單抗+伊匹單抗+卡博替尼治療(試驗(yàn)組)或納武利尤單抗+伊匹單抗+安慰劑治療(對(duì)照組)。兩組均接受每3周1次納武利尤單抗(3 mg / kg體重)和伊匹單抗(1 mg / kg體重)靜脈給藥，共4個(gè)周期，之后接受長達(dá)2年的納武利尤單抗維持治療(每4周480 mg)。卡博替尼(40 mg)或安慰劑每日一次口服給藥。禁止組間交叉。本試驗(yàn)允許所有藥物延遲給藥，但僅允許降低卡博替尼(至每日20 mg，之后每2日20 mg)和安慰劑的劑量。主要終點(diǎn)是在接受隨機(jī)分組的前550例患者(無進(jìn)展生存期人群)中，根據(jù)RECIST 1.1版評(píng)估的無進(jìn)展生存期。次要終點(diǎn)是在接受隨機(jī)分組的所有患者(意向治療人群)中評(píng)估的總生存期。

試驗(yàn)結(jié)果

總體而言，855例患者接受了隨機(jī)分組:428例被分配到試驗(yàn)組，427例被分配到對(duì)照組。在接受隨機(jī)分組的前550例患者中(試驗(yàn)組276例，對(duì)照組274例)，12個(gè)月時(shí)的無進(jìn)展生存概率在試驗(yàn)組為0.57，在對(duì)照組為0.49(疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)比，0.73;95% ci, 0.73 ~ 0.68)。95%可信區(qū)間為0.57 ~ 0.94;P = 0.01);實(shí)驗(yàn)組43%的患者和對(duì)照組36%的患者達(dá)到緩解。試驗(yàn)組79%的患者和對(duì)照組56%的患者發(fā)生了3級(jí)或4級(jí)不良事件?？偵嫫诘碾S訪正在進(jìn)行中。

三聯(lián)療法將為RCC帶來什么？

這項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、3期試驗(yàn)納入了IMDC中危或高危、未經(jīng)治的晚期腎細(xì)胞癌患者，結(jié)果表明卡博替尼聯(lián)合納武利尤單抗和伊匹單抗組的無進(jìn)展生存期顯著超過納武利尤單抗和伊匹單抗單藥治療組。在既往評(píng)估酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合抗pd -1藥物一線治療晚期腎細(xì)胞癌的研究中，亞組分析的結(jié)果提示，與舒尼替尼相比，免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療在高?；颊咧械墨@益大于在中?；颊咧械墨@益。在本試驗(yàn)中，在風(fēng)險(xiǎn)較低的患者亞組中，在免疫檢查點(diǎn)抑制劑納武利尤單抗和伊匹單抗雙藥治療的基礎(chǔ)上加用一種酪氨酸激酶抑制劑似乎與單獨(dú)使用納武利尤單抗和伊匹單抗相比并無益處，但可解讀性受到亞組規(guī)模小和人群差異的限制，并且不同試驗(yàn)之間的比較存在混雜因素。

RCC療法的未來展望

現(xiàn)有證據(jù)提示納武利尤單抗+伊匹單抗+卡博替尼在多種腫瘤類型中具有臨床活性，此項(xiàng)探索性分析的療效結(jié)果為這些證據(jù)提供了補(bǔ)充，并且初步了解了未經(jīng)治療的aRCC患者的可能結(jié)局。雖然納武利尤單抗+伊匹單抗+卡博替尼組未觀察到新的安全性信號(hào)，但仔細(xì)監(jiān)測(cè)和管理早期毒性，特別是肝臟ae，對(duì)于未來這一三聯(lián)療法在aRCC一線治療中的試驗(yàn)至關(guān)重要。

總之，轉(zhuǎn)移性腎癌的治療選擇繼續(xù)快速發(fā)展，這一侵襲性且既往難以治療的疾病在緩解率和生存率方面有了顯著改善。目前的一線治療方案包括針對(duì)中?；蝾A(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)人群的雙重免疫治療(ICI/ICI)，或針對(duì)所有風(fēng)險(xiǎn)人群的ICI/VEGF聯(lián)合治療。目前尚無經(jīng)過驗(yàn)證的生物標(biāo)志物用于治療選擇。雖然這些聯(lián)合方案改善了OS，但并非所有患者都獲得了長期緩解。目前正在進(jìn)行中的臨床試驗(yàn)正在評(píng)估聯(lián)合ICI、VEGF和HIF1-α藥物的其他療法的協(xié)同潛力，以及研究這些藥物用于一線和后續(xù)治療的時(shí)間。