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子宮內(nèi)膜癌的標準一線化療是紫杉醇聯(lián)合卡鉑。然而現(xiàn)階段化療聯(lián)合其他類型治療，特別是免疫檢查點抑制劑（ICIs）的益處尚不清楚。近期，醫(yī)學(xué)頂刊新英格蘭雜志同時刊發(fā)了兩項3期臨床實驗的主要結(jié)果，分別探究了化療聯(lián)合帕 博利珠單抗以及化療聯(lián)合Dostarlimab在子宮內(nèi)膜癌的治療中的協(xié)同作用。本文將通過這兩項試驗帶領(lǐng)大家展開對子宮內(nèi)膜癌化療聯(lián)合免疫治療的具體討論，并對未來的治療與研究方向進行展望。

子宮內(nèi)膜癌是全球女性第六大最常見的癌癥，也是第二常見的婦科癌癥類型。卡鉑聯(lián)合紫杉醇是原發(fā)性晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌一線治療的標準化療。然而，遠期結(jié)局仍然較差，中位總生存期不到3年。錯配修復(fù)缺陷(Mismatch repair-deficient, dMMR)、微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定(microsatellite instability-high, MSI-H)腫瘤占子宮內(nèi)膜癌的25% ~ 30%。程序性細胞死亡受體1 (PD-1)及其配體(PD-L1和PD-L2)表達增加，以及與dMMR-MSI-H腫瘤相關(guān)的高腫瘤突變負荷，使這些腫瘤可能對抗PD-1和抗PD-L1治療敏感。

Dostarlimab聯(lián)合化療

Dostarlimab是一種靶向PD-1受體的活性免疫檢查點抑制劑。根據(jù)GARNET試驗的結(jié)果dostarlimab在歐盟被批準用于dMMR - msi - h晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌，在美國被批準用于dMMR晚期實體瘤的GARNET試驗數(shù)據(jù)也支持對錯配修復(fù)(pMMR)完整、微衛(wèi)星穩(wěn)定(MSS)的腫瘤患者具有持久的抗腫瘤活性，但緩解率低于dMMR-MSI-H腫瘤患者。細胞毒性化療可產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)作用，如破壞免疫抑制通路和增強細胞毒性t細胞應(yīng)答。因此，化療與免疫治療的聯(lián)合可能在腫瘤微環(huán)境中具有協(xié)同作用。據(jù)報道，該聯(lián)合治療在幾種癌癥類型中有臨床獲益，包括延長生存期 。

靶向聯(lián)合化療

帕博利珠單抗聯(lián)合細胞毒性化療使多種類型實體瘤患者的無進展生存期和總生存期有臨床顯著改善，由于療效顯著，FDA已批準其用于治療復(fù)發(fā)性mmr缺陷或msi高的腫瘤。有人假設(shè)，這些改善是由于點突變修復(fù)失敗導(dǎo)致的腫瘤內(nèi)抗原多樣性增加，以及細胞毒性化療的潛在免疫原性作用(包括對髓源性抑制細胞的抑制，免疫原性細胞死亡后抗原交叉呈遞增加，通過STAT6通路抑制增強樹突狀細胞活性，以及細胞毒性淋巴細胞與調(diào)節(jié)性T細胞的比例增加。mmr缺陷和msi高狀態(tài)與體細胞突變增加和更高的新抗原負荷相關(guān)，從而導(dǎo)致細胞毒性T細胞的腫瘤浸潤增加。由于超高的突變負荷，攜帶POLE突變的腫瘤預(yù)計也會有良好的反應(yīng)。 

其他ICIs聯(lián)合化療

臨床前研究提示，細胞毒性化療可能產(chǎn)生強大的免疫刺激，增強腫瘤細胞特異性抗原的呈遞，并誘導(dǎo)癌細胞表達PD-L1。通過破壞腫瘤間質(zhì)，化療還促進細胞毒性T淋巴細胞滲透到腫瘤組織，并通過顆粒酶b介導(dǎo)的殺傷增加對其細胞毒性作用的易感性。這些機制的結(jié)果是為腫瘤內(nèi)的免疫激活提供了有利的環(huán)境，這為檢測細胞毒性化療藥物和免疫治療聯(lián)合治療的后期臨床研究的設(shè)計提供了生物學(xué)基礎(chǔ)。子宮內(nèi)膜癌的臨床試驗?zāi)M了在其他原發(fā)癌部位研究聯(lián)合治療的先前工作。一項3期試驗比較了dostarlimab一線治療與安慰劑聯(lián)合卡鉑和紫杉醇化療(RUBY;NCT03981796)的研究正在原發(fā)性晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者中進行。類似地，阿替利珠單抗(AtTEnd;NCT03603184)和帕博利珠單抗(GY018′NCT02549209)聯(lián)合卡鉑和紫杉醇治療晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的3期試驗也正在進行研究，希望改善既往單藥治療的結(jié)果。雖然這些研究納入的是不考慮MMR狀態(tài)的患者，但研究者將在對MSI-H和MSS腫瘤患者進行的亞組分析中評估不同結(jié)局。

主要方案

在這項雙盲、安慰劑對照、隨機、3期試驗中，以1∶1的比例將816例有可測量病變(ⅲ期或ⅳa期)或ⅳb期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的患者隨機分組，分別接受帕博利珠單抗或安慰劑聯(lián)合紫杉醇+卡鉑治療。帕博利珠單抗或安慰劑給藥計劃每3周給藥6個周期，之后每6周給藥最多14個維持周期。根據(jù)患者是否患有錯配修復(fù)缺陷(dMMR)或錯配修復(fù)正常(pMMR)疾病，將患者分層為兩個隊列。如果無治療間期至少為12個月，則允許既往接受過輔助化療。主要結(jié)局是兩個隊列的無進展生存期。

主要結(jié)果與結(jié)論

在12個月分析中，在dMMR隊列中，帕博利珠單抗組和安慰劑組的無進展生存期的Kaplan-Meier估計值分別為74%和38%(進展或死亡的風(fēng)險比，0.30;95% ci, 0.30 ~ 0.30) 95% [CI]， 0.19 ~ 0.48)，相對危險度差異為70%。在pMMR隊列中，帕博利珠單抗組和安慰劑組的中位無進展生存期分別為13.1個月和8.7個月(風(fēng)險比，0.54)。95% CI, 0.41 ~ 0.71)。帕博利珠單抗和聯(lián)合化療的不良事件符合預(yù)期。

在晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者中，與單獨化療相比，標準化療加用帕博利珠單抗顯著延長了無進展生存期。

主要方案

研究者開展了一項3期、全球性、雙盲、隨機、安慰劑對照試驗。我們以1∶1的比例將符合納入標準的原發(fā)性晚期ⅲ期或ⅳ期或首次復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者隨機分組，兩組分別接受每3周1次(6個周期)的dostarlimab (500 mg)或安慰劑+卡鉑(濃度-時間曲線下面積，5 mg / [ml·min])和紫杉醇(175 mg / m2體表面積)治療，之后接受每6周1次的dostarlimab (1,000 mg)或安慰劑治療，最長3年。主要終點是根據(jù)Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) 1.1版判定的無進展生存期和總生存期。研究者還評估了安全性。 

主要結(jié)果與結(jié)論

在接受隨機分組的494例患者中，118例(23.9%)患錯配修復(fù)缺陷(dMMR)、微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定(MSI-H)腫瘤。在dMMR-MSI-H人群中，dostarlimab組和安慰劑組的24個月時估計無進展生存率分別為61.4%(95% [CI]， 46.3 ~ 73.4)和15.7% (95% CI, 7.2 ~ 27.0)(進展或死亡的風(fēng)險比，0.28;95% CI, 0.27 ~ 0.27)。95% CI: 0.16 ~ 0.50)。在總體人群中，dostarlimab組和安慰劑組的24個月無進展生存率分別為36.1% (95% CI, 29.3 ~ 42.9)和18.1% (95% CI, 13.0 ~ 23.9)(風(fēng)險比，0.64;95% CI, 0.23 ~ 0.23)。95% CI, 0.51 ~ 0.80)。在dostarlimab組和安慰劑組中，24個月時的總生存率分別為71.3% (95% CI, 64.5 ~ 77.1)和56.0% (95% CI, 48.9 ~ 62.5)(風(fēng)險比，0.64;95% CI, 0.46 ~ 0.87)。治療期間發(fā)生或惡化的最常見不良事件包括惡心(dostarlimab組53.9%的患者和安慰劑組45.9%的患者)、脫發(fā)(53.5%和50.0%)和疲勞(51.9%和54.5%)。dostarlimab組的重度和嚴重不良事件發(fā)生率高于安慰劑組。

Dostarlimab聯(lián)合卡鉑-紫杉醇顯著延長了原發(fā)性晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者的無進展生存期，在dMMR-MSI-H人群中有顯著獲益。

dostarlimab、卡鉑和紫杉醇聯(lián)合治療顯著改善了新診斷的原發(fā)性晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者的結(jié)局，在dMMR-MSI-H腫瘤中觀察到顯著獲益。dostarlimab組的重度和嚴重不良事件發(fā)生率高于安慰劑組。聯(lián)合用藥的安全性與方案中各藥物的已知安全性基本一致。在dMMR和pMMR子宮內(nèi)膜癌患者中，帕博利珠單抗聯(lián)合化療以及帕博利珠單抗聯(lián)合化療作為維持治療與安慰劑相比顯著延長了無進展生存期。

總之，ICIs治療對晚期子宮內(nèi)膜癌有一定的療效。然而，與靶向治療、其他免疫治療藥物、化療和放療的多種聯(lián)合治療策略目前正在進行中，這些策略有可能改變治療格局。此外，疫苗策略和過繼t細胞方法正在產(chǎn)生令人興奮的初步數(shù)據(jù)，是應(yīng)密切關(guān)注的研究領(lǐng)域。推動這一領(lǐng)域向前發(fā)展的關(guān)鍵是基于腫瘤分子和免疫表型特性(腫瘤突變負荷、MMR狀態(tài)、PD-L1狀態(tài)[腫瘤比例評分、聯(lián)合陽性評分]和腫瘤浸潤淋巴細胞分類)的最佳患者選擇。

我們需要共同努力，更好地了解宿主因素(如微生物組組成和體重指數(shù)的相互作用)，也需要更深入地了解應(yīng)答和耐藥的分子和免疫驅(qū)動因素，而這些驅(qū)動因素對于下一代子宮內(nèi)膜癌研究的最佳設(shè)計至關(guān)重要。