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隨著PD-1單抗opdivo和keytruda在國內的陸續(xù)上市，很多腫瘤患者將其視為治療癌癥的救命稻草，“神藥”之聲不絕于耳。但大量的臨床試驗發(fā)現并非所有癌癥類型都對PD-1單抗有反應，并且即使在易感癌癥類型中，PD-1單抗的單藥有效率<20％，所以免疫聯(lián)合策略（免疫聯(lián)合免疫，免疫聯(lián)合放化療，免疫聯(lián)合抗血管生成抑制劑等）也應運而生，雖然提高了治療效率但是副作用相對于免疫單藥較大。2018 ASCO報道的M7824備受矚目，該藥同時靶向PD-L1 和TGF-β，俗稱第二代的PD-1抑制劑，在治療晚期非小細胞肺癌以及HPV引起的癌癥顯示不錯的效果，同時目前也正在開展與第一代PD-1抑制劑Keytruda的正面交鋒試驗，讓我們速速圍觀吧！

首先給大家普及Y-trap藥物。即將TGF-β的蛋白質受體與針對免疫檢查點蛋白質的單克隆抗體（例如PD-L1或CTLA-4）融合來創(chuàng)建藥物（Y-trap藥物）。

藥物M7824（MSB0011359C）是德國默克公司MERK研發(fā)的一種雙功能融合蛋白，由程序性死亡配體1（PD-L1）的單克隆抗體組成，并融合了人轉化生長因子-β（TGF-β）受體II的細胞外結構域。也就是一個藥物可以同時有兩個靶點，能同時拮抗TGFβ與PD-L1，這樣就會極大地提升藥物的有效率，并降低聯(lián)合用藥的副作用。所以M7824就是一種Y-trap藥物，這個藥物的臨床前動物實驗數據顯示有效率是100%！全部的試驗動物都產生治療應答！

圖片來源于：醫(yī)墨

PD-L1作為治療腫瘤的一個靶點，我們通過PD-1/PD-L1抑制劑已經再熟悉不不過了，M7824的抗PD-L1部分基于MERK旗下的Avelumab。Avelumab作為PD-L1單抗，已經被FDA批準用于治療轉移性默克爾細胞癌和用于治療在含鉑化療期間或之后進展的局部晚期或轉移性尿路上皮癌。

那么TGF-Β對于癌癥治療的意義是什么？調節(jié)性T細胞以TGF-β為信號區(qū)分體內正常細胞和外源細胞，當TGF-β 信號被腫瘤利用，它就會促進腫瘤的進展并協(xié)助他們逃脫免疫系統(tǒng)的追捕。腫瘤細胞通過生成大量TGF-β，讓癌細胞快速分離，同時抑制免疫細胞對它們的持續(xù)追殺。阻斷該通路可與PD-1/PD-L1治療起到聯(lián)合作用，同時靶向這兩個系統(tǒng)或許可以克服腫瘤細胞對PD-1/PD-L1療法的抗藥性。

PD（L）1抑制劑二線治療晚期NSCLC患者（未選定PD-L1）的總反應率（ORR）為12％至19％，所以急需更好的治療策略。2018年ASCO報道了M7824二線治療晚期NSCLC患者的臨床試驗結果。

該研究納入了80例之前接受過標準治療（化療）的晚期NSCLC患者，其中75例患者可以進行PD-L1表達的評估。這些患者隨機分為M7824(500mg)劑量組（n=40）和M7824(1200mg)劑量組（n=40）兩個隊列, M7824 使用周期為2周一次,直至疾病進展或出現不可耐受的毒性而停止。主要研究終點為ORR，次要研究終點為M7824的耐受性和安全性。經過35.2周的隨訪，總人群的ORR為25%，其中M7824 500mg的ORR為22.5%,而M7824 1200mg的ORR為27.5%。其中M7824 1200mg隊列中，針對PD-L1≧1%的患者，ORR為40.7%，而PD-L1≧80%的患者，ORR高達71.4%！

PD-1/PD-L1抑制劑治療HPV感染的相關癌癥（包括宮頸癌，肛門癌或頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC））的ORR為15-20％。 這些疾病的另一個潛在目標是轉化生長因子-β（TGF-β），因為HPV +癌癥中的全基因組關聯(lián)研究顯示TGF-β顯著過表達。2018 ASCO報道了M7824治療HPV感染的癌癥的臨床試驗結果。該研究共招募16例HPV感染的患者（9例宮頸癌，4例肛門癌和3例HNSCC），其中11例患者明確是HPV陽性，5例患者HPV狀態(tài)不明。所有患者接受M7824按照1,3,10,20或30mg / kg 不同的劑量Q2W治療直至PD或不可接受的毒性。該主要目標是安全性和最大耐受劑量（MTD）。 關鍵的次要目標是RECIST v1.1的ORR。3例患者發(fā)生3級治療相關不良事件（TRAE）（結腸炎，膀胱炎，胃輕癱;所有頸椎?。?值得注意的是，患者病灶都有縮小。 4級不良反應是低鉀血癥伴有胃輕癱， 沒有看到其他4-5級TRAEs。結論：來自M7824的1期臨床試驗的數據提示可控的安全性特征，治療HPV引起的癌癥患者的ORR為37.5％，其中HPV +癌癥患者的ORR為45.5％。

M7824作為第二代的PD-1抑制劑，就不可避免的要和第一代的PD-1單抗正面交戰(zhàn)。目前已開展了一項代號為NCT03631706的頭對頭比較M7824和K藥一線治療PD-L1陽性的NSCLC療效的II期臨床試驗。該試驗共招募300例PD-L1高表達的晚期NSCLC患者，試驗組患者使用M7824，劑量1200mg，Q2W；對照組患者使用Keytruda，劑量200mg，Q3W。首要研究終點包括

最佳總體緩解率ORR以及無進展生存期PFS。該試驗預計9月份開始招募患者，詳細信息請參考：https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03631706 

我們也期待該試驗的臨床結果，希望M7824可以給我們帶來更多驚喜！

此前臨床Ib期二線結果顯示，對于PD-1 ≥ 1%的患者，ORR達到40%

mPFS達到6.8個月。對于PD-1 ≥ 80%的患者，ORR達到71%。

而目前已上市的PD-1單抗opdivo和keytruda，以及PD-L1單抗Atezolizumab和Durvalumab二線治療NSCLC患者的ORR以及PFS結果如下：

因為畢竟不是在同一個臨床試驗中比較，所以粗淺的看一下，M7824二線治療PD-L1陽性的NSCLC患者的整體有效率還是高于其他已上市的免疫檢查點抑制劑的。

其實早在2018年1月， M7824藥物的I期臨床試驗（NCT02517398）就公布了M7824治療經治的的晚期實體瘤患者的臨床結果。該試驗為I期開放標簽的劑量遞增和劑量擴展試驗，共納入19名晚期癌癥患者，患者接受M7824的劑量為0.3→10 mg / kg（n = 3），1 mg / kg（n = 3），3 mg / kg（n = 3），10 mg / kg（n = 3） 20 mg / kg（n = 7）。結果顯示，在多線治療失敗的患者中，M7824單藥使1例宮頸癌完全緩解，2例患者病灶持久縮?。ㄒ认侔┖透亻T癌）。1例患者近PR（宮頸癌）以及2例病情持續(xù)穩(wěn)定的疾病 （胰腺癌;類癌）。M7824的副作用包括天庖瘡、結腸炎和胰酶升高，經過糖皮質激素治療后緩解（摘要號3006），研究人員已將試驗范圍擴大，納入更多患者。

同時表明M7824在所有劑量水平中均有療效！

Phase 1 trial of M7824 (MSB0011359C), a bifunctional fusion protein targeting PD-L1 and TGF-β, in advanced solid tumors

49歲HPV感染陽性的女性轉移性宮頸癌患者，在接受順鉑/紫杉醇后加貝伐單抗治療，隨后病情進展，出現兩個病理性擴大的縱隔淋巴結（圖左側箭頭）。入組M7824的臨床試驗后，在用藥7.5個月后奇跡出現，CT掃描顯示達到完全緩解，10.5個月時由于胃輕癱而停止治療，在13個月的再次掃描仍未發(fā)現病灶，證明反應是持久的（圖的右側）。用藥后CEA持續(xù)下降！

Phase 1 trial of M7824 (MSB0011359C), a bifunctional fusion protein targeting PD-L1 and TGF-β, in advanced solid tumors

這位61歲的男性患有局部晚期錯配修復缺陷型胰腺癌的患者，化療后入組M7824的臨床試驗，使用M7824的劑量是3mg/Kg,治療3個月的CT掃描顯示部分緩解，4.5個月時仍顯示部分緩解（30%），半年后CT掃描顯示病灶竟縮小49%！CEA持續(xù)下降！第10.5個月出現病情進展。該患者因為藥物副作用而停藥，再病情進展后再次使用M7824，再次出現腫瘤標志物下降，可惜的是，重新使用M7824的第8周再次因為副作用而停藥。

Phase 1 trial of M7824 (MSB0011359C), a bifunctional fusion protein targeting PD-L1 and TGF-β, in advanced solid tumors