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HERACLES研究的研究對(duì)象為HER2陽(yáng)性且KRAS外顯子2野生型的 mCRC患者。治療方案為：曲妥珠單抗（T）聯(lián)合拉帕替尼（L）。入組標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗，且HER-2+［>50%的細(xì)胞IHC3+或2+，同時(shí)FISH陽(yáng)性（HER-2：CEP17＞2）］的mCRC患者。給藥方案：拉帕替尼口服給藥，每日1次；曲妥珠單抗靜脈給藥，每周一次，均為標(biāo)準(zhǔn)劑量，21天1周期。每8周評(píng)效一次。

結(jié)果顯示，截至2015年1月31日該研究篩選出913例患者，HER-2陽(yáng)性者44例（4.8%），其中23例符合評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。中位既往方案數(shù)為5（r=3-8），中位隨訪94周的總有效率為30%，1例（4%）完全緩解（CR），7例（26%）部分緩解。安全性上，僅限于2級(jí)腹瀉、乏力、皮疹（1例3級(jí)）。

18例患者出現(xiàn)腫瘤縮?。?8／23（CR＋PR＋縮小SD）。生存結(jié)果顯示，HER-2 copy數(shù)更高的患者接受抗HER-2治療后的生存更好。

HER-2擴(kuò)增突變是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中，與臨床治療和結(jié)局顯著相關(guān)的一種基因突變。KRAS外顯子2（12/13編碼區(qū)）野生型的mCRC患者中，HER-2擴(kuò)增突變的幾率大約為3-5%?？笻ER-2治療效果與HER-2基因擴(kuò)增水平有關(guān)?？笻ER-2治療可以作為一種新的靶向治療方法，治療HER-2陽(yáng)性的晚期結(jié)直腸腫瘤。

上述研究與MyPathway的觀察結(jié)果相似，MyPathway是一項(xiàng)正在進(jìn)行的IIa期菜籃子研究。在2019年4月《柳葉刀腫瘤學(xué)》發(fā)布的結(jié)果中，her2擴(kuò)增和/或過(guò)表達(dá)的經(jīng)治晚期結(jié)直腸癌患者接受曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗治療，1例（2%）患者CR，17例患者（30%）PR，ORR為32%。中位PFS為2.9個(gè)月，中位OS為11.5個(gè)月。HER2擴(kuò)增的標(biāo)準(zhǔn)為：FISH或CISH顯示HER2與17號(hào)染色體比值>2.0或HER2拷貝數(shù)>6.0；或基于基因拷貝數(shù)的NGS檢測(cè)HER2擴(kuò)增；或免疫組化HER2過(guò)表達(dá)3+。

Tucatinib是國(guó)外在研的HER2高選擇性口服小分子激酶抑制劑，近幾年在HER2陽(yáng)性的胃癌乳腺癌多有強(qiáng)勁成績(jī)。在今年的ESMO大會(huì)上，公布了一項(xiàng)II期MOUNTAINEER研究， 采用HER2單抗曲妥珠單抗聯(lián)合tucatinib 治療HER2擴(kuò)增的結(jié)直腸癌。結(jié)果顯示，在22例可評(píng)價(jià)的患者中，有效率為52.2%，其中，12例患者得到了完全緩解，其中一例CR患者療效已經(jīng)維持2年多，5例患者達(dá)到疾病穩(wěn)定，5例患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展。中位療效持續(xù)時(shí)間為10.4個(gè)月。中位PFS時(shí)間為18.7個(gè)月研究達(dá)到主要終點(diǎn)，且耐受性非常好。曲妥珠單抗聯(lián)合tucatinib被認(rèn)為是HER2擴(kuò)增結(jié)直腸癌患者的可行治療方案！

MyPathway是第一個(gè)評(píng)估雙靶向無(wú)化療方案用于HER2擴(kuò)增型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌療效和安全性的臨床試驗(yàn)。它的成功也帶動(dòng)了各類HER2雙靶的結(jié)合方案：HER2單抗+HER2單抗、HE2R單抗+HER2TK，都獲得了不錯(cuò)的療效。結(jié)合MyPathway、HERACLES和MOUNTAINEER的研究結(jié)果，顯示出雙靶向抗HER2治療用于HER2陽(yáng)性結(jié)直腸癌的治療潛力，也彰顯出對(duì)于這類患者進(jìn)行分子檢測(cè)的重要性。盡管在這類患者中，HER2擴(kuò)增或過(guò)表達(dá)率較低（據(jù)統(tǒng)計(jì)，HER2擴(kuò)增或過(guò)表達(dá)的發(fā)生率占晚期結(jié)直腸癌的3%-5%。），但是基于這些研究有前景的療效，有必要篩選這類可能從雙重抗HER2治療中獲得明確獲益的患者。