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“糞菌移植”

“糞菌”？是神馬？是便便嗎？相信我，你沒看錯(cuò)！便便也能治病救人！

其實(shí)人們在很早以前就已經(jīng)意識(shí)到了腸道對于健康的重要性，西方醫(yī)學(xué)之父希波克拉底曾說過：“所有疾病，始于腸道（All disease begins in the gut）”。早在2018年11月，Nature Medicine曾發(fā)表過病歷報(bào)告證明糞菌移植對免疫治療相關(guān)并發(fā)癥有著良好的治療效果。同年，Science雜志又連發(fā)三篇重磅文章，聚焦腸道微生物對腫瘤免疫治療的重要性。

那么由此聯(lián)想到糞菌是否也能克服對免疫治療的抗性呢？近日，以色列團(tuán)隊(duì)在Science上帶給了我們答案。研究報(bào)告顯示糞菌移植可促進(jìn)PD1抑制劑治療難治性黑素瘤患者的臨床療效。試驗(yàn)中10例被移植糞菌的患者，有3例實(shí)現(xiàn)部分緩解（PR），其中一例還是完全緩解（CR）。

顧名思義，就是將健康人糞便中的功能菌群，移植到患者胃腸道內(nèi)，重建新的腸道菌群，從而實(shí)現(xiàn)腸道及腸道外疾病的治療。目前抗PD1免疫療法在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中的完全緩解率（CR）為10-20%，但是大多數(shù)患者對PD1抑制劑不敏感，許多部分緩解（PR）的患者最終也疾病進(jìn)展。為了克服抗PD1療法的抗性，科學(xué)家們已經(jīng)進(jìn)行了廣泛研究，其中最有前途的進(jìn)展之一就是腸道菌群的調(diào)節(jié)。雖然目前沒有特定的菌群可以對免疫療法產(chǎn)生明顯的臨床效果，但是借用免疫應(yīng)答良好的宿主腸菌進(jìn)行糞菌轉(zhuǎn)移可以產(chǎn)生令人鼓舞的臨床療效。

基于這些數(shù)據(jù)，研究者們設(shè)計(jì)了一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)（NCT03353402），試驗(yàn)包括2名糞菌捐贈(zèng)者（接受抗PD1治療后完全緩解至少一年）以及10名糞菌接受者（被診斷為轉(zhuǎn)移性黑色素瘤并進(jìn)行過抗PD1治療）。意在證明糞菌移植聯(lián)合免疫治療的療效及安全性。

圖A：實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)步驟

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明接受1號(hào)捐贈(zèng)者糞菌的5位患者中（以下簡稱組1），有3位患者達(dá)到PR，其中1位甚至達(dá)到CR。并且無進(jìn)展生存期（PFS）超過了6個(gè)月。而接受2號(hào)捐贈(zèng)者的5位患者（以下簡稱組2）腫瘤均未明顯縮小。（圖B）

圖B

糞便16S rRNA基因測序分析表明，所有糞菌接受者治療后腸道菌群組成均與基線顯著不同。（p=0.02, FDR=0.05）

組1和組2治療前微生物群組成之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異（p = 0.36，F(xiàn)DR = 0.45）；且治療后組1中3名腫瘤明顯緩解的患者與其他2名無緩解的患者微生物群組成的也無明顯功能或代謝差異。（圖1）

圖1：兩組之間移植前后患者腸道菌群的變化

研究者認(rèn)為可能是樣本過小導(dǎo)致。如果擴(kuò)大樣本容量，那么也許兩組之間沒有顯著差異，也可以會(huì)找到更適合糞菌移植接受者的特征。

盡管如此，本次臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明了難治性轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者聯(lián)合CR患者的糞菌和重新誘導(dǎo)抗PD-1治療是安全可行的，并且研究數(shù)據(jù)超出研究團(tuán)隊(duì)預(yù)期的30%客觀緩解率，具有重要的潛在臨床意義。

這些發(fā)現(xiàn)支持通過調(diào)節(jié)腸道菌群來克服對免疫療法的抵抗力的概念，也對繼續(xù)向腸道菌群方向探索有著重要影響。

重建腸道微生態(tài)，我們要做什么？

為什么說腫瘤復(fù)雜難治？是因?yàn)槟[瘤的復(fù)雜性不僅僅體現(xiàn)在腫瘤的進(jìn)化、異質(zhì)性特點(diǎn)，更有人體自身的免疫細(xì)胞、腸道菌群等參與其中。因此，治療不僅僅是藥物的事情，正常作息和規(guī)律、適當(dāng)?shù)娘嬍常瑢ΡＷC人體腸道菌群的生態(tài)完整也很重要！而單一補(bǔ)充益生菌肯定不能維持腸道最佳的平衡狀態(tài)，更何況市面上的益生菌公司多如牛毛，魚龍混雜。吃到嘴里的東西，如果出現(xiàn)質(zhì)量問題，后果不堪設(shè)想！想想當(dāng)年的XX奶粉（驚恐臉）……因此，保持均衡飲食是最好的選擇!