阿爾茨海默?。ˋD），指神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變導(dǎo)致的記憶力和其他認(rèn)知功能受損，嚴(yán)重程度足以干擾日常生活的神經(jīng)變性病，它是癡呆最常見的病因，因此又將其俗稱為“老年癡呆癥”。
從世界范圍來看，AD的發(fā)病形勢十分嚴(yán)峻。根據(jù)調(diào)查，AD是僅次于心臟病、腫瘤和中風(fēng)而導(dǎo)致死亡的第四大疾病，已成為人類目前和未來所面臨的全球公共衛(wèi)生和社會保健的最大挑戰(zhàn)之一。AD多發(fā)于老年人，隨著人類壽命的延長，全世界的患者數(shù)量逐年攀升。2015年，全球AD患者為4 680萬人，預(yù)計(jì)2030年將達(dá)到7 470萬人，2050年更會突破1.315億人。當(dāng)年新增病例990萬人，平均每3秒就有一人罹患AD，醫(yī)療和護(hù)理成本總計(jì)為8 180億美元。到2015年為止，中國AD患者數(shù)量達(dá)到950萬人，而且在65歲及以上年齡段的老齡人口中，每年以5%~7%的速度增長。
然而，一個令人不安的事實(shí)是，盡管多年以來開展了大量的基礎(chǔ)和臨床研究，AD發(fā)病原因至今沒有定論，遑論特效藥的問世。目前臨床使用的藥物只能控制癥狀，并不改變疾病的進(jìn)程。自2003年以來，F(xiàn)DA再未批準(zhǔn)過一款治療AD的新藥上市。但無論如何，已經(jīng)上市的藥物可以說是AD目前的最優(yōu)選擇。它們包括膽堿酯酶抑制劑、N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDA ）受體拮抗劑及甘露特鈉。
這類藥通過抑制膽堿酯酶對乙酰膽堿的水解作用，增加突觸間隙乙酰膽堿含量，延長乙酰膽堿的生理作用，是目前輕、中度AD的一線治療藥物。這類藥物主要包括多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏和我國原創(chuàng)的石杉堿甲。它們在改善認(rèn)知功能、提高日常生活能力及臨床總體變化方面有確切療效。該類藥物目前只有美金剛。用于治療中重度 AD，在輕度 AD 患者中未顯示受益。病理研究表明，AD患者突觸間隙的低效清除導(dǎo)致突觸大量堆積的谷氨酸，而異常的谷氨酸積累會導(dǎo)致 NMDA 受體的過度激活，進(jìn)而導(dǎo)致慢性興奮性中毒，這可能與 AD 患者的神經(jīng)元損傷和認(rèn)知功能障礙相關(guān)。美金剛可通過拮抗NNDA受體，阻止谷氨酸濃度升高導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷。美金剛服用的劑量有一個“爬坡”過程，用法為每日一次，但用量為第一周每次5mg，每二周每次10mg，每三周每次15mg，第四周達(dá)到維持劑量每次20mg。美金剛治療有較好的耐受性，少數(shù)患者可能出現(xiàn)惡心、眩暈、腹瀉和激越的不良反應(yīng)。研究表明，膽堿酯酶抑制劑與美金剛可聯(lián)合使用。相比膽堿酯酶抑制劑單藥治療，聯(lián)合治療可延緩中重度AD患者的認(rèn)知與功能降低，降低入住養(yǎng)老院的風(fēng)險，這些獲益隨治療時間的延長而增加。因此FDA批準(zhǔn)了多奈哌齊+美金剛聯(lián)合用于治療中重度AD患者的用藥方案。甘露特鈉膠囊，商品名“九期一”，是我國原創(chuàng)的首個靶向腦—腸軸的阿爾茨海默癥治療新藥，國內(nèi)的批準(zhǔn)適應(yīng)癥為用于輕、中度AD，改善患者認(rèn)知功能。用法用量為一日2次，一次450mg，隨食物或空腹服用均可。與其它AD治療藥作用機(jī)理不同，甘露特鈉另辟蹊徑，通過重塑腸道菌群平衡，抑制腸道菌群特定代謝產(chǎn)物的異常增多，減少外周及中樞炎癥，降低β淀粉樣蛋白沉積和Tau蛋白過度磷酸化，從而改善認(rèn)知功能障礙。目前FDA已批準(zhǔn)甘露特鈉的國際多中心III期臨床試驗(yàn)。相信隨著更多臨床研究的進(jìn)行，甘露特鈉的臨床療效會得到進(jìn)一步的客觀評價。展 望
隨著AD患病率的上升，以及現(xiàn)有藥物治療的相對不足，開發(fā)新的治療藥物迫在眉睫。目前盡管針對AD的藥物研究取得了一定進(jìn)展，但距離真正臨床應(yīng)用仍有很長的路要走，從為現(xiàn)有的治療靶點(diǎn)開發(fā)更安全、更有效的候選藥物，到開發(fā)針對新靶點(diǎn)的分子，研究人員一直在嘗試所有可能的方法來緩解和治療AD。相信隨著未來神經(jīng)病理學(xué)機(jī)制的研究和藥物研究發(fā)的進(jìn)展，AD攻克那一天可能會遲到，但絕不會缺席。參考文獻(xiàn)
中國癡呆與認(rèn)知障礙寫作組, 中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會認(rèn)知障礙疾病專業(yè)委員會. 2018中國癡呆與認(rèn)知障礙診治指南(二):阿爾茨海默病診治指南[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2018(1):971-977.
（文/上海市奉賢區(qū)中心醫(yī)院藥劑科 肖志軍）■ 上海醫(yī)藥集團(tuán)特別支持
