目前，全球胰腺癌 （Pancreatic cancer，PC） 的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，死亡率和發(fā)病率接近，病死率極高。中國(guó)國(guó)家癌癥中心2015年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，PC位列我國(guó)男性惡性腫瘤發(fā)病率的第10位，女性第12位，占惡性腫瘤死亡率第6位。美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)發(fā)布數(shù)據(jù)顯示，PC的5年生存率已由10年前5%~6%提高到目前的9%~10%，但仍是所有惡性腫瘤中最低的。手術(shù)是治愈胰腺癌的最佳手段，然而僅20%患者在診斷時(shí)具有切除機(jī)會(huì)。晚期胰腺癌治療手段有限，主要標(biāo)準(zhǔn)治療是聯(lián)合化療，方案包括FOLFIRINOX，吉西他濱+白蛋白紫杉醇等，然而方案僅可帶來(lái)2~4個(gè)月的生存獲益。
因此，胰腺癌亟需有效新型療法。近日，近日，Front Immunol報(bào)道一例多線治療進(jìn)展的晚期胰腺癌病例，患者接受個(gè)體化新抗原腫瘤疫苗聯(lián)合PD-1抑制劑具有顯著反應(yīng)，并顯示出明顯生存獲益。
病例詳情
患者女性，67歲。2018年12月診斷胰腺癌，行胰腺體尾部根治性切除，診斷為不良分化導(dǎo)管腺癌，pT3N0M0 ⅡA期。術(shù)后患者接受6周期吉西他濱+奧沙利鉑治療。
2019年9月，強(qiáng)化CT顯示腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移?；颊呓邮軘鄬臃暖?/span>50
Gy/10 f和白蛋白紫杉醇治療。治療后PET-CT顯示腹膜后淋巴結(jié)縮小，但是代謝同前（圖1）。
圖1放化療治療前后
2020年7月~2020年9月，患者行2次放射碘粒子植入，期間腫瘤標(biāo)志物CA19-9持續(xù)升高，肝臟出現(xiàn)新病灶，評(píng)估為疾病進(jìn)展（PD）（圖2）。
圖2粒子植入后進(jìn)展
由于CA19-9持續(xù)升高和出現(xiàn)新病灶，患者強(qiáng)烈要求參加個(gè)體化新抗原納米疫苗聯(lián)合PD-1抑制劑臨床試驗(yàn)。根據(jù)患者基因表達(dá)特征，使用結(jié)合親和力＜500 nM的患者HLA等位基因子鏈，合成前12個(gè)自身MHC Ⅰ類和Ⅱ類同種抗免疫球蛋白限制預(yù)測(cè)結(jié)合肽。
患者在第1天，第3天，第7天，第14天，第21天，第42天，第63天，第84天，第105天接受500 μg劑量疫苗皮下注射，并同時(shí)接受PD-1抑制劑和紅諾卡氏菌細(xì)胞壁骨架（N-CWS）治療。在使用疫苗治療期間出現(xiàn)一過(guò)性發(fā)熱和局部皮疹不良反應(yīng)。
接受納米疫苗為基礎(chǔ)的免疫治療后，CA19-9快速下降（圖3）。免疫治療后4.5個(gè)月行核磁檢查，顯示肝轉(zhuǎn)移灶顯著退縮（圖4）?；颊咚烙?/span>2021年9月，OS達(dá)到10.5個(gè)月。
圖3
CA19-9變化情況
圖4疫苗治療前后肝臟病灶變化情況
為確定新抗原肽的免疫原性，在治療前和治療后第3，6，11，14和25周收集患者外周血，通過(guò)IFN-γ釋放證實(shí)具有免疫原性。同時(shí)，產(chǎn)生TNF-α的CD4+T細(xì)胞，產(chǎn)生IFN-γ的CD4+T細(xì)胞，產(chǎn)生TNF-α的CD8+T細(xì)胞，產(chǎn)生IFN-γ的CD8+T細(xì)胞均持續(xù)增長(zhǎng)，和疫苗的治療反應(yīng)一致。
病例分析
這是一例免疫整合療法帶來(lái)顯著獲益的病例。患者多線治療后進(jìn)展，加入臨床試驗(yàn)接受個(gè)體化納米疫苗為基礎(chǔ)的整合治療。患者從疫苗免疫治療中獲益，OS達(dá)到10.5個(gè)月，治療有效且不良反應(yīng)輕微。
晚期胰腺癌治療選擇有限。一線化療的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）僅為3~6個(gè)月?？?/span>PD-1/PD-L1和抗CTLA-4等免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）改善了多種腫瘤的預(yù)后，然而在胰腺癌臨床研究中，ICI未能證實(shí)療效。
抑制性腫瘤微環(huán)境（TME）可能是ICI治療失敗的原因。腫瘤疫苗可通過(guò)誘導(dǎo)有效抗腫瘤免疫力為ICI準(zhǔn)備，特別是缺乏腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞的患者。胰腺癌患者中疫苗聯(lián)合ICI可能重調(diào)TME中的重要免疫抑制性因素，增強(qiáng)腫瘤免疫識(shí)別，增強(qiáng)腫瘤對(duì)ICI的反應(yīng)。
癌癥疫苗在實(shí)體瘤治療中顯示出優(yōu)勢(shì)。個(gè)體化癌癥新抗原疫苗可引發(fā)強(qiáng)力T細(xì)胞反應(yīng)，達(dá)到顯著臨床療效。很多1期研究支持這一假設(shè)，因而開(kāi)創(chuàng)了免疫治療界個(gè)體化疫苗治療新時(shí)代。
對(duì)于新抗原的深入認(rèn)識(shí)提供了癌癥治療的新方向。疫苗發(fā)展的另一進(jìn)步是工程化納米微粒，可作為疫苗遞送平臺(tái)保護(hù)疫苗抗原成分，微調(diào)免疫反應(yīng)。N-CWS是一種癌癥免疫治療藥物，可活化免疫反應(yīng)而無(wú)毒性。有證據(jù)顯示N-CWS可活化巨噬細(xì)胞，誘導(dǎo)殺傷T細(xì)胞。N-CWS可作為免疫刺激療法用于樹(shù)突細(xì)胞增殖和表型及功能成熟。
一項(xiàng)1b期研究顯示聯(lián)合個(gè)體化新抗原疫苗和PD-1抑制劑在治療晚期實(shí)體瘤的可行性，安全性和免疫原性。疫苗誘導(dǎo)T細(xì)胞可持續(xù)，顯示出細(xì)胞毒性，可轉(zhuǎn)移至腫瘤。使用疫苗后可觀察到表位播散和主要病理腫瘤反應(yīng)?；谶@些原則，新抗原納米疫苗聯(lián)合ICI可能是治療晚期腫瘤的有效手段。
總之，病例證實(shí)個(gè)體化新抗原治療可在晚期胰腺癌患者中產(chǎn)生T細(xì)胞反應(yīng)。聯(lián)合功能性新抗原特異性T細(xì)胞和ICI可能有助于控制進(jìn)展性晚期胰腺癌，為晚期胰腺癌患者提供了新型有效療法的可能性。
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