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免疫細(xì)胞療法在癌癥治療方面顯示出巨大的潛力，但在治療應(yīng)用中仍面臨著療效和安全性方面的重大挑戰(zhàn)，例如，針對(duì)廣泛的患者和實(shí)體瘤進(jìn)行嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞治療。免疫調(diào)節(jié)信號(hào)，包括共刺激配體、細(xì)胞因子和檢查點(diǎn)抑制劑，被廣泛用于增強(qiáng)免疫細(xì)胞活性和調(diào)節(jié)腫瘤環(huán)境以提高療效。合成的生物相容性材料已被用作這些生物分子的載體，以促進(jìn)體內(nèi)的特異性定位和延長(zhǎng)的穩(wěn)定性，從而調(diào)節(jié)天然或工程免疫細(xì)胞的活性。

為了增加腫瘤靶向特異性并避免脫靶效應(yīng)，CAR T細(xì)胞經(jīng)過工程改造成需要檢測(cè)靶細(xì)胞上的兩個(gè)抗原，即具有“與”門激活控制功能，第一種抗原激活CAR表達(dá)，然后第二種抗原啟動(dòng)靶標(biāo)殺傷。但是，這種方法的臨床應(yīng)用需要了解有關(guān)控制T細(xì)胞活性的因素的知識(shí)，例如 “與“門啟動(dòng)或CAR靶向抗原的腫瘤相關(guān)抗原密度，這對(duì)于治療很重要。

生物材料以期望的密度呈現(xiàn)引發(fā)信號(hào)（天然或合成抗原）以激活此類工程化T細(xì)胞將減輕用于臨床轉(zhuǎn)化用途的雙抗原設(shè)計(jì)的安全性問題。而且抗體-抗原結(jié)合在表面需要一個(gè)基于特定抗體的空間耐受性的空間閾值，因此高密度和可控的表面生物分子可以精確控制配體結(jié)合和細(xì)胞調(diào)節(jié)。目前，對(duì)生物降解材料表面的高密度生物分子（特別是蛋白質(zhì)/抗體）進(jìn)行功能化，并以精確控制的比例呈現(xiàn)多個(gè)部分，這一點(diǎn)尚未得到滿足。

那么，利用何種策略可以更好地對(duì)生物材料進(jìn)行表面生物分子功能化呢？

成果簡(jiǎn)介：

于此，加州大學(xué)舊金山分校Tejal A. Desai和Wendell A. Lim等人認(rèn)為通過Watson-Crick堿基配對(duì)來合成具有可控序列和獨(dú)特組裝方式的天然短寡核苷酸天然聚合物將是生物分子受控表面功能化的理想連接體。因此，他們開發(fā)了生物相容性免疫細(xì)胞結(jié)合顆粒（ICEp），該顆粒使用合成的短DNA作為支架來有效和可調(diào)節(jié)地加載蛋白質(zhì)，從而擴(kuò)展了免疫調(diào)節(jié)的潛力。成果發(fā)表于Nature Nanotechnology上。

2分鐘就實(shí)現(xiàn)87%的載量

研究人員使用生物相容性聚乳酸-乙醇酸共聚物（PLGA）聚合物制造了微米級(jí)的ICEp。通過乳液法將DNA鏈固定在聚合物顆粒的表面，形成一種可適應(yīng)生物活性分子負(fù)載的支架。通過對(duì)聚合物、DNA長(zhǎng)度、溶劑和反應(yīng)條件的優(yōu)化，合成了聚合物-DNA兩親分子，形成了具有致密DNA支架的穩(wěn)定PLGA粒子。直接將反應(yīng)混合物與增加聚合物-DNA共軛物結(jié)合在一起，可以使表面有效負(fù)載可附著的DNA支架密度不斷增加。

令人驚訝的是，顆粒上的最高平均表面負(fù)載密度可達(dá)到球形顆粒的理論極限值。特別地，這種雜交引導(dǎo)的負(fù)載比傳統(tǒng)方法的負(fù)載效率高約27倍。這種雜交指導(dǎo)的組裝方案具有生物相容性，方便且快速，因此在室溫下孵育2分鐘可達(dá)到最大載量的?87％。

帶有表面DNA支架的聚合物微/納米顆粒用于蛋白質(zhì)呈遞，可以對(duì)免疫細(xì)胞療法進(jìn)行多種調(diào)節(jié)

精確可控比例結(jié)合多個(gè)生物分子

此外，使用獨(dú)特的DNA核苷酸序列可以獨(dú)立控制將多個(gè)貨物裝載在同一材料表面上。該方法可以使用以下兩種策略之一將生物分子加載到DNA支架顆粒的表面：

（1）通過雙功能連接子通過表面逐步綴合；

（2）通過將互補(bǔ)的DNA-生物分子偶聯(lián)物直接與支架雜交。

使用PLGA顆粒上的比例控制序列，研究人員通過雜交引導(dǎo)組裝共裝載了三種蛋白質(zhì)（GFP和兩種抗體），每種蛋白質(zhì)分別附著于三條獨(dú)特的互補(bǔ)DNA鏈之一。每種蛋白質(zhì)貨物的分布與各自的支架種群相關(guān)，證明了使用該策略實(shí)現(xiàn)的穩(wěn)健的比例控制。

圖|DNA支架可將多種治療性蛋白質(zhì)以精確可調(diào)的比例有效負(fù)載在顆粒表面

生物安全性

通過表面修飾蛋白后，可降低DNA酶對(duì)DNA支架的降解作用，體內(nèi)成像表明DNA支架微粒的注射可用于向體內(nèi)治療細(xì)胞發(fā)送局部的，持續(xù)的信號(hào)。且生化分析也證明了其安全性。

圖|DNA支架PLGA顆粒在體內(nèi)應(yīng)用的相容性

邏輯控制CAR T細(xì)胞的殺傷

研究人員將微米大小的ICEp上的正交抗原（GFP）束縛到啟動(dòng)用抗原識(shí)別回路改造的“與“門CAR-T細(xì)胞，從而將CAR T細(xì)胞毒性限制為局部注射微粒的腫瘤。

這些“與“門 T細(xì)胞僅當(dāng)兩種抗原均呈遞給T細(xì)胞時(shí)才誘導(dǎo)殺傷，一種激活synNotch受體以釋放用于CAR表達(dá)的TF域，另一種激活CAR介導(dǎo)的細(xì)胞毒性。這就使得ICEp可以在體內(nèi)為synNotch CAR-T細(xì)胞的局部激活和誘導(dǎo)腫瘤清除提供空間控制的信號(hào)，而與健康組織發(fā)生交叉反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)則被限制了。

圖|通過腫瘤內(nèi)注射呈遞抗原的ICEp局部激活A(yù)ND門CAR-T細(xì)胞殺死腫瘤

多功能性

為了證明該平臺(tái)對(duì)免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)的多功能性，研究人員在可生物降解的PLGA微粒上設(shè)計(jì)了T細(xì)胞共刺激配體抗CD3和抗CD28和抗IL-2，以離體激活人原代T細(xì)胞。結(jié)果表明，協(xié)同刺激配體（抗CD3和抗CD28抗體）的比例控制以及ICEp上細(xì)胞因子（IL-2）的表面呈遞會(huì)顯著影響人類原代T細(xì)胞活化表型。這對(duì)于離體T細(xì)胞擴(kuò)增和在腫瘤部位局部施用IL-2呈遞的ICEp都可能是有益的，以激活體內(nèi)免疫細(xì)胞。

圖|ICEp具有多功能且精確控制的調(diào)節(jié)信號(hào)，能夠在離體擴(kuò)增過程中調(diào)節(jié)T細(xì)胞特征

小結(jié)：

本文展示了一個(gè)獨(dú)特的平臺(tái)，該平臺(tái)使用合成的短DNA寡核苷酸作為可生物降解材料的表面支架，以特定比例和密度精確且受控地加載多個(gè)生物分子。研究證明：

（1）可以將具有完整生物活性的多種免疫調(diào)節(jié)劑（例如抗原，共刺激配體，檢查點(diǎn)抑制劑，細(xì)胞因子）加載到ICEp上；

（2）抗原呈遞ICEp可局部給藥以控制體內(nèi) “與“門CAR-T細(xì)胞的活化和腫瘤清除。

（3）共刺激配體（抗CD3和抗CD28）的比例控制以及ICEp表面IL-2的存在會(huì)影響離體T細(xì)胞的活化和擴(kuò)增。

通過這個(gè)高度模塊化的平臺(tái)，生物相容性材料可以作為多種調(diào)節(jié)性生物分子的基質(zhì)，包括細(xì)胞因子、抗原、檢查點(diǎn)抑制劑、激動(dòng)劑或拮抗劑抗體、佐劑等，調(diào)節(jié)局部環(huán)境，提高免疫細(xì)胞在腫瘤免疫治療中的療效。

關(guān)于先前DNA發(fā)表在Nature子刊上的報(bào)道，可參考：

連續(xù)發(fā)表4篇 Nature Nano和Nature Materials，DNA納米技術(shù)到底有多火！

參考文獻(xiàn)：

Huang, X., et al. DNA scaffolds enable efficient and tunable functionalization of biomaterials for immune cell modulation. Nat. Nanotechnol. (2020).

https://doi.org/10.1038/s41565-020-00813-z

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