第四代EGFR靶向藥是克服奧希替尼耐藥的希望，已經(jīng)有多種在研第四代EGFR靶向藥進(jìn)入臨床研究。近期AACR（美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)）年會(huì)報(bào)道了第四代EGFR靶向藥BLU-945的初步臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)顯示BLU-945可迅速減少C797S等耐藥基因的ctDNA，部分患者腫瘤也明顯縮小。
C797S突變是第三代EGFR靶向藥重要的繼發(fā)耐藥突變，第四代EGFR靶向藥正是瞄準(zhǔn)這個(gè)靶點(diǎn)。然而第四代EGFR靶向藥僅對(duì)付C797S就夠了嗎？我們先來看看廣泛應(yīng)用的第三代奧希替尼面對(duì)的挑戰(zhàn)。
首先FLAURA研究顯示與EGFR 19del突變相比，奧希替尼一線治療EGFR L858R突變的中位無進(jìn)展生存期（mPFS）和中位總生存期（mOS）都較短，新一代藥物除了可以克服C797S這些耐藥突變還需要提高對(duì)L8585R的療效。
其次，奧希替尼耐藥機(jī)制較碎片化，C797S只是其中一種，一線奧希替尼耐藥后繼發(fā)C797S只占10%左右，二線奧希替尼耐藥則約為25%，還有不少不依賴EGFR的耐藥機(jī)制，比如MET，因此要克服第三代EGFR靶向藥耐藥，聯(lián)合不同靶點(diǎn)藥物是重要策略，因此第四代EGFR靶向藥必須要低不良反應(yīng)，高耐受性，以更便于與其他藥物聯(lián)合使用。
此外腦部是主要的疾病進(jìn)展部位，因此也要求第四代藥物要有高中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）活性。
圖一 奧希替尼對(duì)L858R療效差于19del，耐藥機(jī)制也不止C797S
BLU-945為在研的第四代EGFR靶向藥，臨床前研究顯示BLU-945相比奧希替尼、吉非替尼可高效抑制19del、L858R、T790M、C797S的復(fù)合突變，同時(shí)對(duì)野生型EGFR抑制很少。此外BLU-945聯(lián)合另一種EGFR抑制劑BLU-701，相比單藥對(duì)L858R/C797S復(fù)合突變的抑制更持久。
不過BLU-945對(duì)單獨(dú)19del突變抑制弱于吉非替尼、奧希替尼，對(duì)19del復(fù)合C797S的抑制強(qiáng)于奧希替尼但弱于吉非替尼。可以通過BLU-945聯(lián)合奧希替尼或BLU-701增強(qiáng)對(duì)19del突變和19del復(fù)合C797S的抑制。對(duì)于導(dǎo)致奧希替尼耐藥的19del+T790M+C797S三重突變 BLU-945單藥依然可以有效抑制。
圖二 左側(cè)為BLU-945（藍(lán)）、奧希替尼（紅）、吉非替尼（橙）對(duì)野生型EGFR和不同EGFR突變的IC50比值，數(shù)值越大代表療效越高，毒性越低。
右側(cè)為奧希替尼、BLU-945、BLU-701及BLU-945+BLU-701對(duì)L858R/C797S腫瘤模型的抑制效果
圖三 吉非替尼、奧希替尼、BLU-701、BLU-945對(duì)不同EGFR突變的IC 50（半數(shù)抑制濃度），綠色為強(qiáng)抑制，黃色中等抑制，紫色為弱或無抑制
AACR大會(huì)報(bào)道了BLU-945的I期臨床研究，劑量遞增階段33例患者的數(shù)據(jù)，這些患者先前接受過超過1種EGFR 靶向藥治療，97%接受過奧希替尼治療，64%有腦轉(zhuǎn)移，55%為亞裔。
這些患者的耐藥基因33%為EGFR常見突變+T790M+C797S，還有27%的患者未檢出EGFR突變。
圖四 患者基線特征
安全性方面，33例患者中常見的治療相關(guān)不良事件為惡心（任何級(jí)別21%，3級(jí)3%），疲勞（任何級(jí)別15%，無3級(jí)）。1例（3%）3級(jí)嘔吐。無4或5級(jí)不良事件?？偟膩碚f與野生型EGFR相關(guān)的不良事件都很輕微。
報(bào)告1例劑量限制性毒性，為3級(jí)轉(zhuǎn)氨酶升高，BLU-945劑量達(dá)400mg每天一次。通過暫停用藥，患者情況改善，仍在接受BLU-945治療。
未有間質(zhì)性肺病和QT間期延長(zhǎng)的報(bào)告。
8例（24%）患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，其中2例（6%）被認(rèn)為與3級(jí)嘔吐和3級(jí)轉(zhuǎn)氨酶升高有關(guān)。
無患者因不良事件終止BLU-945治療，最大耐受劑量仍未達(dá)到，繼續(xù)進(jìn)行劑量探索。
圖五 BLU-945安全性匯總
藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示BLU-945在人體的半衰期為24.1小時(shí)，劑量越高，就越能達(dá)到克服耐藥突變所需要的藥物濃度。
對(duì)于EGFR 19del/L858R+T790M+C797S三重突變，較低劑量如50mg，25mg也能在服藥15天后達(dá)到9成抑制濃度（IC 90）。
對(duì)于L858R+/-C797S則需要至少100mg劑量才能在服藥15天后達(dá)到IC 90。
對(duì)于19del+/-C797S則400mg劑量服藥15天依舊無法達(dá)到IC 90，這與臨床前研究吻合。
圖六 C1D1為第一周期第1天服藥后隨時(shí)間變化的血藥濃度，橫實(shí)線為不同突變的 IC90，C1D15為第一周期第15天。
療效方面，83%攜帶T790M突變患者服用BLU-945后T790M的ctDNA降低了，81%攜帶C797S突變患者服用BLU-945后C797S的ctDNA降低了。ctDNA降低是劑量依賴性的，劑量越大效果越好，400mg每天一次隊(duì)列的所有患者T790M和C797S的ctDNA都降低了，有3例完全清除。
圖七 BLU-945治療后T790M和C797S突變的 ctDNA變化
腫瘤體積評(píng)估顯示有2例 19del+T790M+C797S三重突變患者，接受400mg每天一次BLU-945治療，腫瘤明顯縮小，但是否達(dá)到部分緩解有待確認(rèn)。
而接受100-200mg每天一次BLU-945治療的患者中有2例疾病穩(wěn)定。
目前腫瘤明顯增長(zhǎng)的均為低劑量25mg、50mg的患者。
圖八 不同劑量患者的腫瘤隨時(shí)間變化圖，可見劑量越高腫瘤縮小越明顯。
報(bào)道了三個(gè)病例的情況：
病例1，69歲白人女性，不吸煙，存在腦轉(zhuǎn)移，先前接受過三線治療，療效評(píng)價(jià)為疾病穩(wěn)定，攜帶19del+T790M+C797S三重突。BLU-945劑量為400mg，每天一次，服藥15天時(shí)，雖然血藥濃度未達(dá)到19del+/-C797S的IC90，但所有突變ctDNA均降低，C797S清除，服藥第二周期第一天腫瘤縮小30%，部分緩解待確認(rèn)。
病例2，70歲亞裔女性，不吸煙，先前接受過三線治療，療效平均為部分緩解和疾病進(jìn)展，攜帶L858R+T790M+C797S三重突變。BLU-945劑量為200mg，每天一次，服藥15天時(shí)，血藥濃度超過L858R+/-C797S的IC90，但未達(dá)到19del+/-C797S的IC90，所有突變ctDNA均明顯降低，在第二周期第1天腫瘤縮小21%，第三周期第1天腫瘤縮小28%。
圖九 病例1、病例2服藥15天時(shí)的血藥濃度和ctDNA
病例3，57歲亞裔女性，先前接受過多種靶向治療、化療和免疫治療，攜帶19del+T790M+C797S三重突變，BLU-945劑量為50mg，每天一次，服藥15天時(shí)，血藥濃度達(dá)到19del+T790M+C797S的IC90，T790M、C797S的ctDNA下降，但19del的ctDNA卻上升了。患者在第二周期第1天因胸腔積液惡化而終止BLU-945治療。
病例3服藥后19del的ctDNA單獨(dú)上升，可能是因?yàn)榇嬖谥粩y帶單獨(dú)19del突變的腫瘤細(xì)胞，BLU-945對(duì)單獨(dú)的19del突變效果不好，不過50mg劑量下T790M、C797S的ctDNA均明顯下降，提示BLU-945有可能低劑量與其他強(qiáng)效抑制19del或其他靶點(diǎn)的靶向藥聯(lián)合使用。
圖十 病例3服藥15天時(shí)血藥濃度和各突變ctDNA變化
I期研究的初步數(shù)據(jù)顯示BLU-945的確對(duì)L858R、T790M、C797S均有很好的抑制作用，尤其在200mg及以上劑量可觀察到腫瘤明顯縮小。不過BLU-945對(duì)19del的抑制作用可能較弱，需要與其他靶向藥聯(lián)合，而BLU-945的耐受性較好，不良反應(yīng)多數(shù)輕微也支持開展BLU-945與其他靶向藥聯(lián)合治療的研究。至于BLU-945治療腦轉(zhuǎn)移的療效，目前未見報(bào)道，仍有待繼續(xù)研究。
再鼎醫(yī)藥已經(jīng)與Blueprint Medicines公司就BLU-945及BLU-701達(dá)成在大中華區(qū)的戰(zhàn)略合作及許可協(xié)議，這兩種藥物的組合療法有望進(jìn)入中國(guó)，為耐藥的EGFR突變患者帶來希望。
*參考資料：
1.https://www.blueprintmedicines.com/wp-content/uploads/2022/04/Blueprint-Medicines-AACR-2022-Investor-Presentation.pdf
2.https://www.blueprintmedicines.com/wp-content/uploads/2021/04/Blueprint-Medicines-AACR-2021-BLU-945-Lung-Cancer-Poster.pdf
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