2019年6月16日，Haalthy肺騰助手邀請(qǐng)了上海復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科的孫思醫(yī)生，為大家?guī)?lái)一場(chǎng)關(guān)于“基因檢測(cè)”的精彩線上講解。快來(lái)和肺騰一起回顧一下吧！未參與的小伙伴們也不會(huì)錯(cuò)失一個(gè)億啦！
醫(yī)生簡(jiǎn)介
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講解整理
孫思醫(yī)生這次線上分享的主要內(nèi)容是：基因檢測(cè)的適宜人群以及如何根據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果選擇藥物。
非小細(xì)胞肺癌中，腺癌占40%，是最多的人群；其次為鱗癌占30%；其他包括大細(xì)胞癌、肉瘤樣癌、未分化腫瘤占30%。
目前，肺癌治療模式從臨床腫瘤學(xué)模式逐步轉(zhuǎn)向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)治療模式。早期，患者的肺癌分型是以組織學(xué)分型為主，分為腺癌、鱗癌等；隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，現(xiàn)今肺癌分型轉(zhuǎn)變?yōu)橐?span style="color: rgb(8, 188, 190);">基因分型為主，分為各個(gè)亞型。
這種模式的轉(zhuǎn)變?cè)邝[癌患者中還不明顯，因?yàn)轺[癌患者的基因突變大部分以抑癌基因突變?yōu)橹?，然而抑癌基因突變?cè)谂R床上很難作為藥物治療靶點(diǎn)，因此鱗癌患者使用靶向藥物的效果不佳，因此對(duì)于鱗癌患者而言，可以不必做基因檢測(cè)。
但是對(duì)于腺癌患者而言，基因檢測(cè)很有必要，如EGFR、ALK等，也有相應(yīng)的靶向藥物。這些靶向藥物不僅療效高并且經(jīng)過(guò)醫(yī)保局的談判，已經(jīng)進(jìn)入醫(yī)保了！
是否所有的腺癌患者都需要進(jìn)行基因檢測(cè)呢？進(jìn)行過(guò)根治性手術(shù)后是否需要進(jìn)行基因檢測(cè)呢？
對(duì)于大部分能夠進(jìn)行外科手術(shù)的患者而言，術(shù)后沒(méi)有必要進(jìn)行靶向藥物治療，即術(shù)后患者不需要進(jìn)行基因檢測(cè)。
對(duì)于分期較晚如IIB、IIIA期的患者，身體不能耐受術(shù)后輔助化療，則可以進(jìn)行基因檢測(cè)，查看是否可以進(jìn)行術(shù)后靶向治療。
一般，分期較早的大部分I期患者不需要進(jìn)行術(shù)后輔助化療，II期、IIIA期患者術(shù)后使用輔助化療，可以選擇進(jìn)行基因檢測(cè)。
發(fā)生轉(zhuǎn)移或者不能通過(guò)手術(shù)根治的患者尤其是肺腺癌患者，則必須要做基因檢測(cè)。
一項(xiàng)研究顯示，驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)為患者帶來(lái)了更好的臨床獲益。如下圖所示：
黑線代表驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性，接受靶向治療的患者；
紅線代表無(wú)驅(qū)動(dòng)基因的患者；黃線代表有驅(qū)動(dòng)基因，未接受靶向治療的患者；黑線患者的生存時(shí)間明顯高于其他兩者。
驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)方法包括
1) 傳統(tǒng)的方法：RT-PCR方法、Sanger測(cè)序法、ARMS方法、FISH方法等，每一種方法都有對(duì)應(yīng)的基因。
2) NGS技術(shù)，一次性可以對(duì)很多基因進(jìn)行序列測(cè)定，目前可以檢測(cè)出100、300甚至500左右的基因，有利于醫(yī)生幫助患者進(jìn)行藥物選擇。
針對(duì)EGFR突變，ARMS方法可以檢測(cè)出29種基因突變，但是NGS方法可以檢測(cè)出更多突變，醫(yī)生獲得的檢測(cè)信息更多了。
另外，NGS方法在罕見(jiàn)基因突變檢測(cè)上，更具有優(yōu)勢(shì)。例如，RET突變就是通過(guò)NGS方法檢測(cè)出來(lái)的。2012年，從一名不吸煙的晚期肺腺癌男性患者中，使用NGS測(cè)序方法發(fā)現(xiàn)了RET基因融合突變。
RET融合在非小細(xì)胞肺癌患者中，發(fā)生比例在1%-2%之間。在EGFR、ALK、KRAS陰性突變患者中，對(duì)這部分患者進(jìn)行RET融合檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)頻率能提高16%以上。
這里提到RET基因融合，那么什么是基因融合呢？
基因融合是指由原癌基因和其他驅(qū)動(dòng)基因相融合，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞增殖，腫瘤產(chǎn)生。
RET是原癌基因，正常情況下，不發(fā)生作用，但是它與KIF5B或CCDC6等基因融合后，這些基因就類(lèi)似于發(fā)動(dòng)機(jī)，直接導(dǎo)致RET擴(kuò)增，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞增殖、腫瘤產(chǎn)生，這種基因就稱(chēng)為融合基因。
RET融合檢測(cè)目前有以下幾種檢測(cè)方法！
1.免疫組化，臨床上較少使用
2.FISH檢測(cè)法，臨床上最常用，也是檢測(cè)融合基因重要方法
目前，治療RET融合基因常用的藥物有卡博替尼、凡德他尼、樂(lè)伐替尼，這三種藥物都是多靶點(diǎn)抑制劑。
什么是多靶點(diǎn)抑制劑？
多靶點(diǎn)抑制劑指不僅僅針對(duì)RET融合基因，還針對(duì)其他體內(nèi)存在的靶點(diǎn)，包括抗血管生成的靶點(diǎn)。
靶點(diǎn)越多，藥物毒副反應(yīng)越大。因此上述三種藥物雖然對(duì)RET融合有抑制作用，但是副反應(yīng)相對(duì)較大。
今年有一種專(zhuān)門(mén)針對(duì)RET融合突變靶點(diǎn)的藥物：BLU-667，目前正在進(jìn)行臨床研究，副作用相對(duì)更小。
二代測(cè)序不僅可以檢測(cè)出RET融合基因，也可以檢測(cè)出ROS1基因。2012年，美國(guó)和韓國(guó)學(xué)者通過(guò)二代測(cè)序方法相繼發(fā)現(xiàn)肺腺癌患者中ROS1融合基因。包括C-MET 14號(hào)外顯子跳躍突變。
因此，經(jīng)濟(jì)條件允許的情況下，患者可以首選二代基因測(cè)序，因?yàn)椴坏梢园l(fā)現(xiàn)常見(jiàn)基因突變，也可以提高檢出率，從而提供患者更多藥物選擇的機(jī)會(huì)。
針對(duì)常見(jiàn)基因突變?nèi)纾篍GFR突變，有許多靶向藥物，如：吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奧希替尼等，這些藥物很多已經(jīng)進(jìn)入醫(yī)保，包括ALK基因也有很多靶向藥物。
針對(duì)罕見(jiàn)突變中的MET突變，可以使用克唑替尼；針對(duì)HER2擴(kuò)增，可以使用曲妥珠單抗或阿法替尼；針對(duì)HER2插入突變，可以使用波齊替尼；針對(duì)HER2，可以使用卡博替尼等藥物；針對(duì)BRAF，可以使用維洛菲尼；針對(duì)RET突變，可以使用卡博替尼、阿來(lái)替尼、阿帕替尼、凡德他尼以及BLU-667?；颊咄ㄟ^(guò)二代基因測(cè)序可以發(fā)現(xiàn)罕見(jiàn)突變，目前針對(duì)罕見(jiàn)突變，很多藥物正在研發(fā)階段。這些新的藥物也將帶給患者新的治療機(jī)會(huì)。
比如之前被譽(yù)為“抗癌神藥”的拉羅替尼，是針對(duì)NTRK1的突變的，針對(duì)17種腫瘤，有效率達(dá)到75%，一旦發(fā)生該基因突變，應(yīng)用拉羅替尼的有效率非常高。
恩曲替尼是針對(duì)ROS1陽(yáng)性患者，有效率達(dá)77.4%；波齊替尼是針對(duì)EGFR20 號(hào)外顯子插入突變，55%的患者可以從波齊替尼中獲益。
RET融合突變也被稱(chēng)為“RET重排突變”，卡博替尼對(duì)RET融合突變有效率達(dá)31%左右，但是卡博替尼是多靶點(diǎn)藥物，因此手足皮膚反應(yīng)、腹瀉等副作用也較多。
LOXO -292也是針對(duì)RET融合突變的，與“神藥”拉羅替尼來(lái)自于同一家公司。該藥物主要針對(duì)RET突變的非小細(xì)胞肺癌和甲狀腺髓樣癌患者。
有研究將LOXO -292 用于治療這兩類(lèi)患者中，選取了82名患者。
這些患者中有49名攜帶RET融合陽(yáng)性腫瘤，29名甲狀腺髓樣癌患者攜帶RET突變陽(yáng)性；試驗(yàn)表明LOXO-292 療法總緩解率達(dá)到77%，RET突變陽(yáng)性的甲狀腺髓樣癌患者中，該療法的總緩解率達(dá)到45%。
針對(duì)RET融合基因的最新藥物——BLU-667，是由美國(guó)的Blueprint Medicine 公司開(kāi)發(fā)的一種口服、強(qiáng)效、高選擇性的、專(zhuān)門(mén)針對(duì)RET變異的小分子靶向抑制劑，由于具有高選擇性，因此相較于卡博替尼、凡德他尼、樂(lè)伐替尼等多靶點(diǎn)抑制劑，它的副作用更??！
即使患者之前應(yīng)用過(guò)化療，應(yīng)用BLU-667療效也非常顯著，60%的患者腫瘤縮小或消失。
這與既往化療藥物治療時(shí)代不同，我們知道，如果患者在使用過(guò)一線化療后，更換新的化療藥物時(shí)，有效率會(huì)大大降低。然而應(yīng)用小分子化療藥物時(shí)，即使過(guò)去使用過(guò)其他藥物，仍然會(huì)有很好的療效。
BLU-667對(duì)鉑類(lèi)化療后有疾病進(jìn)展的RET融合非小細(xì)胞肺癌患者的治療獲得FDA突破性治療認(rèn)定。
今年3月，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)批準(zhǔn)了BLU-667在中國(guó)的I期臨床試驗(yàn)，相信不久后就會(huì)聽(tīng)到臨床招募開(kāi)展的好消息。
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未完待續(xù)...
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