一年一度的全球腫瘤界盛會——美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會，今年因為疫情于5月29日-5月31日以線上形式舉辦。大會重磅研究及數(shù)據(jù)接連公布，肺騰將持續(xù)為大家?guī)淼谝皇仲Y訊和獨家解讀。
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此次ASCO大會上，EGFR一線治療涌現(xiàn)更多方案和令人驚喜的數(shù)據(jù)，肺騰也做了相關(guān)報道和總結(jié)，戳↓
·EGFR突變初始治療如何獲益最大化？單藥？聯(lián)藥？聯(lián)放療？
·PFS延長7個月，疾病進展風(fēng)險降低41%！EGFR突變一線治療又增新藥 | 2020 ASCO
除此之外，涌現(xiàn)的第三代EGFR-TKI研究結(jié)果也讓人眼前一亮。包括奧西替尼、lazertinib、Nazartinib、艾氟替尼等多種藥物，囊括一線、腦轉(zhuǎn)移等多個患者關(guān)注的治療難題，進一步拓寬了EGFR治療這條大路，提供了更多樣化的選擇。
奧希替尼160mg治療20號外顯子插入突變，中位PFS達9.6個月（摘要號9513）
EGFR20號外顯子插入突變的患者，占4%-10%的EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者。但該突變堪稱“最難治”的EGFR突變，靶向治療效果很一般，一代，二代EGFR TKI均已折戟。在這樣的背景下，開展了這項代號為ECOG-ACRIN 5162的研究，旨在探索奧希替尼加量（160mg）治療EGFR20號外顯子插入突變的療效。
研究共納入了21例EGFR 20ins陽性晚期NSCLC患者，使用奧希替尼160mg/天進行治療。這些患者既往接受過的中位治療線數(shù)為2。
結(jié)果顯示，奧希替尼160mg每日耐受性良好，并且在EGFR20號外顯子插入突變患者中展示了臨床活性。最終確認(rèn)的ORR為24%（4/17），DCR為82%（14/17）。中位PFS為9.6個月，中位DOR未達到。
奧希替尼160mg治療EGFR20號外顯子插入突變的結(jié)果
奧希替尼加量對EGFR20號外顯子插入突變展現(xiàn)了一定的療效。
奧希替尼治療未接受過放療的腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者，ORR達66.7%（摘要號9597）
在OCEAN II期研究中納入了針對腦轉(zhuǎn)移治療的EGFR突變NSCLC患者，分為T790M隊列和一線隊列。兩個隊列都按照奧希替尼80mg/天的劑量開展治療。本次公布的結(jié)果是T790M這一隊列的數(shù)據(jù)。
在這40例T790M陽性患者中，有20%為有癥狀性腦轉(zhuǎn)移患者。結(jié)果顯示，根據(jù)PAREXEL評估標(biāo)準(zhǔn)（為評估腦轉(zhuǎn)移療效的標(biāo)準(zhǔn)，與RECIST相似），顱內(nèi)ORR為66.7%，根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)的顱內(nèi)ORR為70%?？傮wORR（RECIST）為40.5%。中位PFS為7.1個月，中位OS為26.1個月，顱內(nèi)中位PFS達到19.8個月之長。
奧希替尼入腦能力一直公認(rèn)是比較強的，對于腦轉(zhuǎn)移的患者來說，這項奧希替尼研究展現(xiàn)的療效還是令人驚艷。
OCEAN研究的結(jié)果
Nazartinib一線治療EGFR突變，PFS達18個月（摘要號9574）
來自新加坡國家癌癥中心的Daniel Shao-Weng Tan等人報告了新型三代EGFR-TKI抑制劑——Nazartinib一線治療晚期NSCLC患者的療效及安全性，結(jié)果顯示，Nazartinib的中位PFS達到18個月，安全性可控。
這項單臂II期臨床研究共納入45例初治IIIB/IV期NSCLC患者，均攜帶EGFR敏感突變，入組患者接受150mg，每日一次的治療劑量，研究允許無癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者入組。主要終點為獨立評審委員會評估的ORR，次要終點為DCR、緩解持續(xù)時間（DOR）、至緩解出現(xiàn)時間、PFS、OS及安全性。
結(jié)果顯示，ORR為69%，DCR為91%。中位PFS達到了18個月。中位OS仍未達到，已經(jīng)超過了33個月。中位DOR（n=31）為25個月。1年OS率為90%，2年OS率為65%，33個月OS率為56%。3度及以上不良反應(yīng)發(fā)生率分別為皮疹（11%）、脂肪酶升高（11%）。
該研究結(jié)果顯示，Nazartinib一線治療EGFR突變晚期NSCLC患者，包括有腦轉(zhuǎn)移的患者具有良好的前景，安全性可控。
Nazartinib一線治療的療效
國產(chǎn)三代EGFR-TKI——艾氟替尼后線治療T790M突變的晚期NSCLC患者安全有效（摘要號9602）
在這次的大會上，艾氟替尼作為國產(chǎn)的第三代EGFR-TKI，同樣展現(xiàn)了一定的效果。
公布的這項IIb期多中心單臂研究（ALSC003，NCT03452592）旨在評估Alflutinib對EGFR T790M突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的療效和安全性。
研究共納入了經(jīng)一代/二代EGFR-TKI治療后進展且T790M陽性的晚期NSCLC患者，每天口服80 mg阿氟替尼。主要終點是客觀緩解率（ORR），次要終點包括疾病控制率（DCR），反應(yīng)持續(xù)時間（DOR），無進展生存期（PFS），總生存期（OS）和安全性。
從2018年6月4日至2018年12月8日，招募了220名患者。結(jié)果顯示，ORR達到74.1%，DCR為93.6%；中位PFS為9.6個月。在納入的患者中，其中87例具有可測量或不可測量的顱內(nèi)轉(zhuǎn)移，29例患者至少有一個顱內(nèi)可測量病灶。這29例患者的顱內(nèi)ORR達到65.5%，顱內(nèi)DCR為100%，顱內(nèi)中位PFS為11個月。
209名患者（95.0％）發(fā)生至少一種不良事件，大部分為1級或2級且耐受性良好。42（19.1％）位患者發(fā)生了3至5級AE。尚無間質(zhì)性肺炎的報道。
根據(jù)此項研究來看，艾氟替尼展現(xiàn)了不錯的入腦能力，作為國產(chǎn)新型三代EGFR-TKI治療T790M突變的患者有良好的療效和可接受的不良反應(yīng)。
Lazertinib后線治療EGFR突變腦轉(zhuǎn)移患者，顱內(nèi)DCR達90.9%（摘要號9571）
在一項I/II期研究中，納入了接受過EGFR-TKI治療后進展的晚期NSCLC的患者。入組條件另要求患者接受腦部MRI檢查，無癥狀性腦轉(zhuǎn)移的患者才被納入其中。
截至2019年9月30日，共有181名患者在7個劑量水平上接受了至少一劑Lazertinib 20-320 mg。其中，腦轉(zhuǎn)移完全分析人群共包括64人（女性為56％，中位年齡為63歲，通過中央測試為陽性的T790M突變?yōu)?6％）；顱內(nèi)疾病控制率（IDCR）為90.6％（58/64; 95％CI 83.5，97.8），未達到中位IPFS（95％CI 14.0，NR）。在可評估反應(yīng)的腦轉(zhuǎn)移人群中，總共納入了22人。OIRR和IDCR分別為54.5％（12/22; 95％CI 33.7，75.4）和90.9％（20/22; 95％CI 78.9，100）。
結(jié)論：與臨床前數(shù)據(jù)一致，拉澤替尼顯示出對腦轉(zhuǎn)移患者具有臨床意義的活性。
奧希替尼治療EGFR20插入的肺癌，真是應(yīng)了那句話，沒有一頓燒烤解決不了的問題，如果有，那就兩頓……好吧，用量加倍而有效率升高的原理在哪呢？抗癌藥物研究里一個核心數(shù)據(jù)，叫做IC50，可以理解為一定濃度的某種藥物誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡50%，該濃度稱為50%抑制濃度，即凋亡細(xì)胞與全部細(xì)胞數(shù)之比等于50%時所對應(yīng)的濃度，IC50值可以用來衡量藥物誘導(dǎo)凋亡的能力，即誘導(dǎo)能力越強，該數(shù)值越低，當(dāng)然也可以反向說明某種細(xì)胞對藥物的耐受程度。簡單點說這個“兩頓燒烤才解決問題”，就是某種突變的細(xì)胞對某個特定藥物的IC50是固定的，只要吃藥之后局部濃度高于IC50就能有效，類似把COVID-19病毒扔到雙黃連里可能被齁死，但是人體能耐受的藥物劑量相關(guān)副作用是有限的，所以當(dāng)藥物劑量同時滿足局部濃度大于IC50，副作用又小于耐受極限，那么這個藥物就成功了。
如果不能做到呢？那就找新藥……在EGFR20插入突變的新藥上市之前，或許奧希替尼的加量用法還可以繼續(xù)當(dāng)備胎。
腦轉(zhuǎn)移選藥與一線使用三代藥已經(jīng)成為近半年EGFR突變方面最火熱的話題，對此，“血腦屏障影響了藥物對腦轉(zhuǎn)移灶（不是腦膜）的治療”，一個看似有理而實際無根的傳說可能干擾了很多人。早在2009年就有文章用腦增強核磁證實了腦轉(zhuǎn)移瘤與低分化神經(jīng)膠質(zhì)瘤血腦屏障效應(yīng)不明顯，電鏡也顯示血腦屏障結(jié)構(gòu)和功能不完善。2018年柳葉刀雜志更是從免疫治療對腦轉(zhuǎn)移灶存在一定有效率的角度證實了腦轉(zhuǎn)移的治療關(guān)鍵不在于屏障。其實長春堿類化療藥與靶向藥吉非替尼這種公認(rèn)的透過血腦屏障能力很差的藥物對腦轉(zhuǎn)移仍然部分有效早就明明白白地擺在面前，可是多數(shù)人仍然選擇性視而不見，教條堅持“入腦優(yōu)先原則”。那么，不是這個原因，同一類突變的治療中，腦轉(zhuǎn)移灶的有效率總是低于原發(fā)灶的原因又是什么呢？首先問問大家，晚期肺癌活檢有多少是穿刺腦組織的？寥寥無幾。既然活檢的組織大部分取自原發(fā)灶而非腦轉(zhuǎn)移灶，再問大家，只要基因檢測技術(shù)有保障，靶向治療對被活檢的病灶有效率高不是理所應(yīng)當(dāng)?shù)膯?？而不僅僅腦轉(zhuǎn)移灶，骨轉(zhuǎn)移灶、腎上腺轉(zhuǎn)移灶都普遍呈現(xiàn)了與原發(fā)灶在治療中效果不一致的現(xiàn)象，原因只有一個——腫瘤基因的異質(zhì)性。
這次綜合的數(shù)據(jù)體現(xiàn)了一個獨特的現(xiàn)象：多靶點的EGFR三代藥物在一線治療腦轉(zhuǎn)移時，即使面對檢測結(jié)果單一敏感變異（事實上腦轉(zhuǎn)移是不是一致就未知了）的肺癌的時候，有效率明顯高于一代藥。因此，腦轉(zhuǎn)移成為是否一線選擇三代藥物的關(guān)鍵因素之一，另一個就是共突變（EGFR敏感基因的多個驅(qū)動基因存在，以及有TP53突變）。但愿這次三代藥物集體爆發(fā)，能夠帶來三代藥的集體降價，以及一線使用三代藥物的報銷政策的改觀，讓醫(yī)生與患者在選擇治療藥物的時候不必受非醫(yī)療問題掣肘，也讓科研工作者的心血不要白費。
參考文獻
https://meetinglibrary.asco.org/
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