一年一度的全球腫瘤界盛會(huì)——美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)，今年因?yàn)橐咔橛?月29日-5月31日以線上形式舉辦。大會(huì)重磅研究及數(shù)據(jù)接連公布，肺騰將持續(xù)為大家?guī)淼谝皇仲Y訊和獨(dú)家解讀。 添加肺騰小助手：ftzs04，注明“ASCO”，獲取更多ASCO消息吧！
免疫療法是人類攻克癌癥歷史上的一座里程碑，以PD-1/PD-L1、CAR-T療法等為代表的免疫療法帶來了很多新希望。除了這兩項(xiàng)公認(rèn)的突破性免疫療法，為了讓更多癌癥患者能有新的選擇，很多研究者一直在探索新的免疫療法。今天肺騰就給大家總結(jié)幾項(xiàng)今年ASCO大會(huì)上公布新數(shù)據(jù)及進(jìn)展的新免疫療法，下一座里程碑式療法說不定就在其中，一起來看看吧！
癌癥疫苗——GEN-009
繼免疫檢查點(diǎn)抑制劑和CAR-T療法之后，人們對(duì)癌癥疫苗寄予厚望，普遍認(rèn)為這將是癌癥免疫領(lǐng)域即將迎來的第三大突破。
今年ASCO大會(huì)上一家致力于研究靶向疫苗的公司，公布了該公司旗下主要的新抗原癌癥疫苗GEN-009（用于治療黑色素瘤、肺癌）的最新數(shù)據(jù)。該疫苗目前已進(jìn)入1/2a期臨床試驗(yàn)階段。
對(duì)八名接種疫苗的患者進(jìn)行隨訪，以觀察其持續(xù)的免疫反應(yīng)和臨床結(jié)果。根據(jù)ASCO公布的最新數(shù)據(jù)顯示，在中位隨訪時(shí)間超過1年的情況下，八位接受GEN-009輔助治療的患者中，有七位患者沒有出現(xiàn)疾病進(jìn)展，而且疫苗的耐受性良好。
此項(xiàng)疫苗的臨床數(shù)據(jù)是值得肯定的，但樣本量過小，還不足以支撐起我們對(duì)這款癌癥疫苗的期待。后續(xù)肺騰將持續(xù)關(guān)注此項(xiàng)研究進(jìn)展，將好消息帶給大家！
國(guó)產(chǎn)個(gè)體化新抗原/癌癥睪丸抗原納米疫苗治療實(shí)體瘤初顯療效
T細(xì)胞靶向突變衍生的抗原決定簇（新抗原）已被證明可以驅(qū)動(dòng)抗腫瘤反應(yīng)。據(jù)報(bào)道，納米技術(shù)可以增強(qiáng)疫苗的免疫反應(yīng)。此外，將這類新抗原與檢查點(diǎn)抑制劑（CPI）和/或抗血管生成藥物聯(lián)合使用可引起更大的抗腫瘤反應(yīng)。
南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院綜合癌癥中心和南京大學(xué)臨床癌癥研究所開發(fā)的個(gè)性化新抗原/癌癥睪丸抗原納米疫苗（PVAC）是載有個(gè)性化疫苗的兩親納米疫苗?；谀[瘤特異性突變的全外顯子組測(cè)序（WES）和RNA測(cè)序，選擇包含患者特異性突變的新抗原。根據(jù)免疫組織化學(xué)染色和HLA結(jié)合親和力預(yù)測(cè)獲得癌癥睪丸抗原。該P(yáng)VAC疫苗編碼多種新抗原，旨在誘導(dǎo)新抗原特異性T細(xì)胞反應(yīng)。
南京的這項(xiàng)研究（登記號(hào)ChiCTR1900022986）納入了13例標(biāo)準(zhǔn)治療耐藥復(fù)發(fā)的微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）患者。5例患者（1例胃癌，1例肝癌，1例宮頸癌，1例軟組織肉瘤，1例腎癌）接受了PVAC結(jié)合PD-1 抗體治療，另外8例患者（3例胃癌，2例結(jié)腸癌，1例非小細(xì)胞肺癌， 1例腎癌）接受了PVAC聯(lián)合PD-1 抗體和抗血管生成治療。
沒有觀察到劑量限制性毒性，5例患者出現(xiàn)1級(jí)，1例患者出現(xiàn)2級(jí)疫苗注射部位的皮下硬結(jié)，1例患者因抗血管生成藥物出現(xiàn)2級(jí)皮疹。沒有觀察到藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。
治療后有1例患者完全緩解，6例患者部分緩解，4例患者疾病穩(wěn)定，2例患者疾病進(jìn)展。治療后可檢測(cè)到新抗原特異性T細(xì)胞應(yīng)答。
微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）人群不是免疫治療的優(yōu)勢(shì)人群，PVAC疫苗聯(lián)PD-1抗體+/-抗血管生成藥物在這類人群中取得如此顯著的療效是非?？上驳摹?/span>
研究結(jié)果及緩解圖像
Tiragolumab+T藥療效提高，但獲益人群縮水
TIGIT是一種免疫檢查點(diǎn)蛋白。它在多種免疫細(xì)胞中表達(dá)，包括CD8陽性T細(xì)胞，CD4陽性T細(xì)胞和天然殺傷細(xì)胞（NK cell），會(huì)抑制免疫細(xì)胞活性。先前的I期臨床研究顯示TIGIT單抗Tiragolumab（Tira）聯(lián)合阿替利珠單抗（T藥）治療（雙T療法）PD-L1陽性且未接受過免疫治療的非小細(xì)胞肺癌可提高客觀緩解率。不過ASCO虛擬大會(huì)報(bào)道的II期安慰劑對(duì)照研究CITYSCAPE數(shù)據(jù)更新卻顯示雙T療法僅能提高PD-L1≥50%患者的療效。
研究納入135例PD-L1≥1%且EGFR/ALK陰性的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，隨機(jī)1：1接受Tira聯(lián)合T藥（雙T組，67例）或安慰劑聯(lián)合T藥（安慰劑組，68例）。Tira劑量為600mg，靜脈滴注，每3周一次；T藥劑量為1200mg，靜脈滴注，每3周一次。
結(jié)果雙T組的客觀緩解率為37.3%，中位無進(jìn)展生存期5.6個(gè)月，顯著優(yōu)于安慰劑組的20.6%和3.9個(gè)月。
亞組分析顯示，PD-L1≥50%的人群中雙T組的客觀緩解率高達(dá)66%，顯著高于安慰劑組的24%，但在PD-L1表達(dá)1-49%的人群中雙T組的客觀緩解率為16%，與安慰劑組的18%無明顯差異。
CITYSCAPE研究中意向治療（ITT）人群中雙T組的高緩解率實(shí)際是被PD-L1≥50%人群拉高的
PD-L1≥50%的人群中雙T組的中位無進(jìn)展生存期未達(dá)到，而安慰劑組為4.11個(gè)月，HR=0.3，差異顯著。但在PD-L1表達(dá)1-49%的人群中雙T組的中位無進(jìn)展生存期為4.04個(gè)月，安慰劑組為3.58個(gè)月，HR=0.89，無顯著差異。
兩組的安全性相似，≥3級(jí)的治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率雙T組為19.1%，安慰劑組為14.9%。導(dǎo)致停藥的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為10.3％（雙T）和7.5％（安慰劑）。雙T組有較多的輸液相關(guān)不良反應(yīng)，但多數(shù)輕微。值得注意的是雙T組有更多的胸腔積液發(fā)生，而且主要是嚴(yán)重的3級(jí)。
CITYSCAPE研究中兩組發(fā)生率差異較大的不良反應(yīng)
雙T療法的獲益人群雖然縮水了，但是在PD-L1≥50%人群中一線治療的療效有可能超越T藥、K藥單藥療效，而且不會(huì)明顯增加不良反應(yīng)。
雙T療法（橙色）與K藥（KN系列研究）和T藥單藥（IMpower110、CITYSCAPE）一線治療PD-L1≥50%且EGFR/ALK野生型患者的ORR和PFS比較
NK細(xì)胞免疫療法聯(lián)合K藥，效果拔群
PD-1和NK細(xì)胞聯(lián)合治療效果在今年的ASCO上得到了數(shù)據(jù)證實(shí)。
SNK01是一種韓國(guó)開發(fā)的新型非基因修飾的自體自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）療法，具有增強(qiáng)的細(xì)胞毒性，已發(fā)現(xiàn)對(duì)幾種肺癌細(xì)胞系具有殺傷作用。
在ASCO大會(huì)上，公布的一項(xiàng)I / IIa隨機(jī)研究，評(píng)估了SNK01聯(lián)合PD-1(K藥)在IV期非小細(xì)胞肺癌患者中的安全性和有效性。
這項(xiàng)研究納入了20例IV期非小細(xì)胞肺癌患者，這些患者接受了一線鉑類治療失敗后，隨機(jī)分配至兩組：A組接受PD-1(K藥)+SNK01治療(每六周2 x 10?或4 x 10?個(gè)細(xì)胞)；B組患者僅接受K藥，在21天周期的第1天注射。
研究結(jié)果顯示：聯(lián)合治療組的總體緩解率(ORR)為44%，與K藥單獨(dú)治療的0%相比，明顯更高；并且接受最高劑量的NK細(xì)胞治療的患者的ORR可以達(dá)到50%。中位無進(jìn)展生存期聯(lián)合治療組為8個(gè)月，單藥治療組僅為1.6個(gè)月。與單獨(dú)使用K藥的25%3-5級(jí)毒性相比，聯(lián)合治療的患者沒有與治療相關(guān)的毒性，總體生活質(zhì)量更好。
總體緩解率、中位無進(jìn)展生存期如圖
雖然目前這還是一項(xiàng)小型研究，但這些初步結(jié)果已經(jīng)表明，與單獨(dú)使用基于K藥的鉑類治療失敗的IV期非小細(xì)胞肺癌患者相比，K藥聯(lián)合NK細(xì)胞治療非常安全，甚至可以降低PD-1相關(guān)的毒性。
非小細(xì)胞肺癌新免疫療法臨床結(jié)果利好
有研究者正在研究一種用于轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的新型免疫療法——ADXS-503。ADXS-503經(jīng)過生物工程處理，可引發(fā)針對(duì)非小細(xì)胞肺癌中常見的22種腫瘤抗原（即11個(gè)熱點(diǎn)突變和11個(gè)與腫瘤相關(guān)的抗原）的有效T細(xì)胞反應(yīng)。無論是單獨(dú)使用還是聯(lián)合免疫療法Keytruda?（英文名：pembrolizumab，常用名：K藥）共同使用，通常用于治療肺癌。
ASCO 2020大會(huì)上研究者發(fā)表了這項(xiàng)療法的1/2期臨床試驗(yàn)的早期結(jié)果。該研究針對(duì)的是在接受了K藥治療但肺癌仍繼續(xù)發(fā)展的非小細(xì)胞肺癌患者。在他們的發(fā)現(xiàn)中，前兩名患者在單獨(dú)使用K藥治療時(shí)癌癥會(huì)繼續(xù)發(fā)展，而在同時(shí)使用兩種藥物的情況下，其腫瘤停止生長(zhǎng)或體積縮小。聯(lián)合治療16周后，一位患者的腫瘤減少了25％。另一位患者實(shí)現(xiàn)了部分緩解，肺部腫瘤負(fù)荷降低了近60％。
在開始臨床試驗(yàn)之前，對(duì)使用K藥治療癌癥仍擴(kuò)散的患者進(jìn)行聯(lián)合治療后的反應(yīng)說明，ADXS-503可能會(huì)重新增強(qiáng)癌細(xì)胞對(duì)K藥的反應(yīng)。此外，無論是作為獨(dú)立治療還是與K藥聯(lián)合使用，ADXS-503均顯示安全性和良好耐受性，在給定劑量下無毒性。
研究者：“盡管這些結(jié)果還為時(shí)過早，但這些結(jié)果還是很有希望的。非小細(xì)胞肺癌迫切需要新的治療方法。”
雙靶單抗KN046治療免疫治療耐藥患者，生存期超9個(gè)月
KN046是一種同時(shí)阻斷PD-L1和CTLA-4的單抗，目前正在中國(guó)和美國(guó)開展II期臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果表明KN046與以前報(bào)道的其他單靶點(diǎn)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的安全性數(shù)據(jù)類似。
ASCO2020大會(huì)公布了KN046在先前免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療失敗的晚期實(shí)體腫瘤患者中的臨床數(shù)據(jù)，在25例可評(píng)估療效的患者中，客觀緩解率12%（3例），疾病控制率52%，中位無進(jìn)展生存期2.69個(gè)月，3個(gè)月和6個(gè)月的無進(jìn)展生存率分別為41%和21.9%。中位總生存期未達(dá)到，6個(gè)月和9個(gè)月的總生存率分別為88%和58.7%。
最常見（≥10％）的治療相關(guān)不良反應(yīng)是瘙癢（8例，27.6％），皮疹（8例，27.6％），乏力（6例，20.7％），疲勞（6例，20.7％），發(fā)熱（5例，17.2％），輸液相關(guān)反應(yīng)（4例，13.8％），丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高（3例，10.3％）和白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高（3例，10.3％）。
2例患者出現(xiàn)≥3級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)，分別為1例3級(jí)貧血，1例3級(jí)輸液相關(guān)反應(yīng)。11例（37.9％）患者經(jīng)歷了免疫相關(guān)不良反應(yīng)，但無≥3級(jí)。
雙靶單抗M7824二線治療，2年生存率39.7%
Bintrafusp alfa (M7824)是一種同時(shí)阻斷PD-L1和TGF-β的單抗。先前的I期臨床研究中期分析顯示M7824二線治療未經(jīng)免疫治療的非小細(xì)胞肺癌，客觀緩解率為27.5%，ASCO虛擬大會(huì)更新了研究的隨訪數(shù)據(jù)。
M7824二線治療的中位持續(xù)緩解時(shí)間為18個(gè)月，18個(gè)月和24個(gè)月的無進(jìn)展生存率分別為18.4%和11%。18個(gè)月和24個(gè)月的總生存率為49.7%和39.7%。18個(gè)月和24個(gè)月的緩解率分別為42.4%和21.2%。
PD-L1 ≥1%的患者中位總生存期為21.7個(gè)月。7例PD-L1≥50%的患者中6例依然存活。
安全性與之前中期分析一致，新增一例因治療相關(guān)不良反應(yīng)終止治療（血堿性磷酸酶升高）。
如何讓更多的患者能夠獲益于免疫治療，如何進(jìn)一步提升免疫治療的有效率是研究者們現(xiàn)在和未來積極探索的方向。今年ASCO大會(huì)上關(guān)于免疫治療的好消息接踵而來，這些新的免疫治療方式的嘗試，到底是曇花一現(xiàn)，還是黎明的曙光，肺騰后續(xù)將持續(xù)關(guān)注，將好消息第一時(shí)間帶給大家！
參考資料
1.GEN-009, a neoantigen vaccine containing ATLAS selected neoantigens, to generate broad sustained immunity against immunogenic tumor mutations and avoid inhibitory peptides.
2.A phase I study of ADXS-503 alone and in combination with pembrolizumab in subjects with metastatic squamous or non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC).
3.A randomized phase I/IIa study to evaluate the safety and efficacy of SNK01 (non-genetically modified autologous natural killer cells with enhanced cytotoxicity) plus pembrolizumab in patients with stage IV non-small cell lung cancer.
4.https://meetinglibrary.asco.org/
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