蚯蚓提取氨基酸
氨基酸蚯蚓含63%氨基酸，高品質(zhì)人體不能合成八種必須氨基酸含量高，提取經(jīng)濟(jì)價(jià)值高，比如抗過敏的Histidine、促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育的瓜氨酸、精氨酸。氨基酸在我國(guó)醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用和生產(chǎn)狀況如下： --L-苯丙氨酸：是具有生理活性的芳香族氨基酸，是人體和動(dòng)物不能靠自身合成的必需氨基酸之一，正常人每天需求量為2.2克。在醫(yī)藥行業(yè)中，L-苯丙氨酸是某些氨基酸類抗癌藥物的中間體，也是生產(chǎn)腎上腺素、甲狀腺素和黑色素的原料。L-苯丙氨酸的最具潛力的應(yīng)用領(lǐng)域是作為合成新型保健甜味劑阿斯巴甜的原料，每生產(chǎn)1噸阿斯巴甜需消費(fèi)1.2噸L-苯丙氨酸。目前我國(guó)醫(yī)藥行業(yè)每年需消耗L-苯丙氨酸約300噸左右，主要依賴進(jìn)口。國(guó)內(nèi)尚無類似生產(chǎn)廠家，配制氨基酸大輸液及阿斯巴甜所需的L-苯丙氨酸均從日本、美國(guó)、韓國(guó)進(jìn)口。國(guó)內(nèi)氨基酸大輸液到2005年產(chǎn)量將增加到1.5億瓶以上，據(jù)此測(cè)算，藥用級(jí)L-苯丙氨酸的需求量在150噸以上。食品級(jí)L-苯丙氨酸市場(chǎng)需求更強(qiáng)勁。隨著人民生活水平的提高，對(duì)健康、無糖、低熱值的食品和飲料需求的增加，將強(qiáng)有力推動(dòng)阿斯巴甜市場(chǎng)，預(yù)計(jì)到2005年，國(guó)內(nèi)所需食品級(jí)L-苯丙氨酸將達(dá)1000噸，國(guó)際上將達(dá)到3萬噸以上?！ ?span lang="EN-US" xml:lang="EN-US">--精氨酸：為半必需氨基酸。臨床上除作為復(fù)方氨基酸的主要組成之一外，L-精氨酸及其鹽類廣泛地用作氨中毒性肝昏迷的解毒劑和肝功能促進(jìn)劑，對(duì)病毒性肝炎療效顯著，對(duì)腸道潰瘍、血栓形成、神經(jīng)衰弱和男性無精病等癥都有治療效果。而且在饑餓、創(chuàng)傷或應(yīng)急狀態(tài)下，L-精氨酸就成為必需氨基酸。L-精氨酸也是配制營(yíng)養(yǎng)或特殊治療用途的重要原料。另外，精氨酸是生物體尿素循環(huán)的一種重要中間代謝物，又是體內(nèi)NO合成的前體物質(zhì)。臨床研究表明，口服精氨酸具有抗高血壓、抗脂質(zhì)過氧化及改善血液流變的作用。精氨酸還具有提高免疫系統(tǒng)功能，降低術(shù)后感染并發(fā)癥等作用?！ ∧壳皣?guó)內(nèi)精氨酸生產(chǎn)一般采用水解蛋白提取法，此法操作費(fèi)時(shí)、收率低、成本高，且不適于大規(guī)模生產(chǎn)。中科院微生物研究所龔建華等人開展了精氨酸發(fā)酵法研究，2000L發(fā)酵罐的產(chǎn)酸平均為29mg/mL，最高達(dá)32mg/mL。發(fā)酵液中精氨酸的提取總收率為55.9％，最高達(dá)66.04％，產(chǎn)品質(zhì)量符合藥典標(biāo)準(zhǔn)。如果產(chǎn)業(yè)化成功，有望徹底改變精氨酸依賴進(jìn)口的被動(dòng)局面?！ ?span lang="EN-US" xml:lang="EN-US">--絲氨酸：為非必需氨基酸，是一種重要的生化試劑和藥劑，現(xiàn)已作為第三代氨基酸輸液的成分；也可作為食品及飼料添加劑，或用于化妝品?！ ∧壳?，絲氨酸生產(chǎn)主要為發(fā)酵法。國(guó)內(nèi)有四川南充藥廠生產(chǎn)，日本用前體發(fā)酵法生產(chǎn)，因分離困難，迄今仍是售價(jià)較高的氨基酸之一。因而研究開發(fā)L-絲氨酸的其它生產(chǎn)方法，降低成本，應(yīng)有較好的前景和效益。 --非蛋白氨基酸：近20年研究發(fā)現(xiàn)，非蛋白氨基酸不僅是自然存在的天然產(chǎn)物，還具有獨(dú)特的生物學(xué)功能和藥用價(jià)值。如環(huán)絲氨酸有抗結(jié)核作用；昆布氨酸有降壓作用；茶氨酸有利于防治肝昏迷、記憶障礙和智力減退。據(jù)資料表明，至今已發(fā)現(xiàn)450種以上非蛋白氨基酸，其中有藥用價(jià)值的約100種，有的還被藥典收載。這類特殊結(jié)構(gòu)氨基酸的需求越來越大，現(xiàn)有的氨基酸品種已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足需求，非天然氨基酸的合成可以緩解這一矛盾，所以它已成為一個(gè)非?；钴S的研究領(lǐng)域。以牛磺酸、左旋多巴為例：（1）?；撬幔菏且环N游離的非蛋白氨基酸，不參加蛋白質(zhì)的合成。藥理實(shí)驗(yàn)表明，?；撬峋哂欣?、保肝、解毒作用；有鎮(zhèn)靜、消炎、解熱、鎮(zhèn)痛、抗驚厥、抗風(fēng)濕、抗病毒作用；有利于脂質(zhì)、磷脂代謝，增加脂溶性維生素、激素的吸收；有強(qiáng)心和興奮吸呼作用。臨床用于治療感冒、發(fā)燒、疼痛、神經(jīng)痛、扁桃體炎、支氣管炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及藥物中毒等；滴眼劑用于治療急性結(jié)膜炎、皰疹性結(jié)膜炎、病毒性結(jié)膜炎等。?；撬岵粌H是一個(gè)良好的治療藥物，尤其重要的是對(duì)嬰兒、幼兒大腦發(fā)育、神經(jīng)傳導(dǎo)、視覺功能及鈣質(zhì)的吸收等都有良好的保健作用，是嬰幼兒保健食品的重要添加劑。 目前，在美國(guó)、日本等國(guó)家，99％的?；撬嵊米魇称诽砑觿?guó)內(nèi)20世紀(jì)80年代開始研制并投入批量生產(chǎn)，因此，開發(fā)用于特殊營(yíng)養(yǎng)食品的添加劑具有廣闊的發(fā)展前景?！ 。?span lang="EN-US" xml:lang="EN-US">2）左旋多巴：是生物體內(nèi)一種重要的生物活性物質(zhì)。左旋多巴是治療常見老年病--帕金森病的主要藥物。臨床上還用來治療腿多動(dòng)綜合癥、肝昏迷、CO中毒、錳中毒、精神病、心力衰竭、潰瘍病、脫毛癥、調(diào)節(jié)人的性功能等。此外，還發(fā)現(xiàn)它有抗衰老的神奇功效。隨著我國(guó)人口老齡化速度的加快，對(duì)左旋多巴的需求將迅速增加?！ ∧壳?，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上的左旋多巴來源絕大部分依靠進(jìn)口，國(guó)內(nèi)雖有多家制藥廠生產(chǎn)左旋多巴及其制劑，但大都是從植物中提取的。如何能使微生物合成左旋多巴在國(guó)內(nèi)投人工業(yè)化生產(chǎn)是一個(gè)亟待解決的問題?！ ?span lang="EN-US" xml:lang="EN-US">--氨基酸在手性藥物合成中的應(yīng)用。當(dāng)前手性場(chǎng)部 產(chǎn)1000噸的氨基酸工廠，生產(chǎn)的手性中間體包括β-內(nèi)酰胺抗生素側(cè)鏈D-苯甘氨酸和D-對(duì)羥基苯甘氨酸。氨基酸衍生物和多肽的藥用價(jià)值和發(fā)展前景 --氨基酸衍生物：無論在治療肝性疾病、心血管疾病，還是潰瘍病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等方面，氨基酸衍生物都已被廣泛使用。如4-羥基脯氨酸在治療慢性肝炎、防止肝硬化方面都很有效。N-乙酰L-谷酰胺鋁、二羥基鋁-L-組氨酸、組氨酸-維生素U-蛋氨酸、N-乙酰色氨酸的鋁、鈦、鉍均為抗?jié)儾∮行幬铩?span lang="EN-US" xml:lang="EN-US">N-二甲基氨基-乙基-N-乙酰谷氨酸能恢復(fù)疲勞、治療郁抑癥和腦血管障礙引起的運(yùn)動(dòng)失調(diào)。L-α-甲基-β酪氨酸與肼基苯丙氨基酸脫羥酶的合劑，D-3-巰基-2-甲基丙?；?span lang="EN-US" xml:lang="EN-US">-L脯氨酸和利尿藥合劑，都是很好的抗高血壓藥。賴氨酸阿司匹林，既保持了阿司匹林鎮(zhèn)痛作用，又能降低副作用。N-乙酰半胱氨酸甲酯鹽對(duì)支氣管炎有很好療效?！ “被嵫苌镞€可作為抗生素和抗菌增效劑。如用長(zhǎng)鏈脂肪酸?；傻?span lang="EN-US" xml:lang="EN-US">N-?；被帷⒂筛呒?jí)醇經(jīng)酯化而成的氨基酸酯、用低級(jí)醇把N-?；被狨セ傻?span lang="EN-US" xml:lang="EN-US">N-?；被狨ィ瑢?duì)革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌有廣譜的抗菌活性，對(duì)霉菌也有作用，廣泛用作活性劑和防腐劑。再如青霉素G和溶菌酶中加入氨基酸衍生物，特別是加入氨基酸酯，則青霉素G和溶菌酶表現(xiàn)出強(qiáng)烈的抗菌力和溶菌力?！ “被嵫苌镆褟V泛用作抗腫瘤藥物，如：（1）以氨基酸作為載體的抗腫瘤藥物。如苯丙氨酸芥子氣，L-纈氨酸、L-谷氨酸、L-賴氨酸與苯二胺氮芥共結(jié)合物。（2）利用氨基酸衍生物作為腫瘤細(xì)胞所需氨基酸的結(jié)構(gòu)類似物達(dá)到抗腫瘤的目的。如S-氨甲酰-L-半胱氨酸。（3）氨基酸衍生物作為酶抑制劑的抗腫瘤藥物。如N-磷酸乙酰-L-天門冬氨酸是一個(gè)天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨甲酚基酶的過渡狀況抑制劑，利用這個(gè)抑制劑可中斷嘧啶核苷酸的合成途徑達(dá)到抗腫瘤目的。（4）氨基酸衍生物作為中間產(chǎn)物的腫瘤抑制劑。（5）使癌細(xì)胞逆轉(zhuǎn)的氨基酸衍生物。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)偶氮絲氨酸、E-羥基甘氨酸、N-甲基酪氨酸、N-氮乙基胺基-L-苯丙氨酸等抗腫瘤活性大于自力霉素。專家認(rèn)為這是抗腫瘤藥物一個(gè)很有希望的發(fā)展方向?！ 。?span lang="EN-US" xml:lang="EN-US">1）L-谷氨酰胺：是L-谷氨酰胺的γ-羧基酰胺化物，為條件必需性氨基酸。約占人體全部游離氨基酸的61％，是人體內(nèi)含量最豐富的氨基酸。它既是重要的生化試劑，又是一種很有開發(fā)前途的新藥?！ 〗陙?，醫(yī)學(xué)研究表明，L-谷氨酰胺的缺乏會(huì)引發(fā)多種疾病，及時(shí)補(bǔ)充對(duì)機(jī)體各種機(jī)能有著廣泛而重要的影響。1979年日本首先將其作為治療消化道疾病的藥物投放市場(chǎng)，用于治療胃潰瘍、節(jié)段性回腸炎、過敏性腸炎、慢性胃炎等。如日本壽制藥株式會(huì)社生產(chǎn)的"麥滋林"，為L-谷氨酰胺/萸磺酸鈉顆粒劑，能治療胃炎、胃潰瘍和十二指腸潰瘍。該胃藥制劑現(xiàn)已進(jìn)入我國(guó)市場(chǎng)。谷氨酰胺還具有其它生理功能：促進(jìn)生長(zhǎng)激素的增長(zhǎng)，增進(jìn)腦神經(jīng)功能，增強(qiáng)腎排氨作用，延長(zhǎng)淋巴細(xì)胞的壽命，促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)。在發(fā)達(dá)國(guó)家，谷氨酰胺被認(rèn)為是運(yùn)動(dòng)員提高成績(jī)之營(yíng)養(yǎng)配方中基本的成分。目前，L-谷氨酰胺已大量用于治療運(yùn)動(dòng)員的運(yùn)動(dòng)綜合癥或運(yùn)動(dòng)后的疲勞恢復(fù)。 L-谷氨酰胺主要是通過微生物發(fā)酵法來生產(chǎn)。生產(chǎn)國(guó)主要是日本，韓國(guó)也有少量生產(chǎn)。我國(guó)也有不少學(xué)者研究L-谷氨酰胺的發(fā)酵工藝，現(xiàn)已產(chǎn)業(yè)化，但生產(chǎn)規(guī)模不大。如采用化學(xué)合成法生產(chǎn)L-谷氨酰胺，優(yōu)點(diǎn)是成本較低，但生產(chǎn)過程中要使用大量有機(jī)溶劑，并對(duì)環(huán)境造成污染?！ ∮捎诠劝滨０返牟环€(wěn)定性，所以其溶液既不耐熱，又不耐貯存。但谷氨酰胺的短肽比較穩(wěn)定，專家正致力于研究開發(fā)含有L-丙氨酰-L-谷氨酰胺肽或L-甘氨酰-L-谷氨酰胺肽的完全的新型氨基酸注射液制劑?！ ×硗猓?span lang="EN-US" xml:lang="EN-US">L-谷氨酰胺也可作為一種營(yíng)養(yǎng)添加劑加入食品、飲料、保健品中，而我國(guó)又是人口大國(guó)，故L-谷氨酰胺在這方面的市場(chǎng)前景將是巨大的?！ 。?span lang="EN-US" xml:lang="EN-US">2）腺苷蛋氨酸（S-ADENOSyLmEthiONiNE）為含硫氨基酸衍生物，是一種非常好的抗憂郁藥物，歐美各國(guó)競(jìng)相研制。主要利用腺苷轉(zhuǎn)移活力高的酵母菌在蛋氨酸存在條件下發(fā)酵培養(yǎng)然后提純制成。藥用腺苷蛋氨酸（ADEmEtiONiNE）由意大利KNOLL藥廠首先應(yīng)用于臨床，目前已有意大利、西班牙、俄羅斯、法國(guó)等國(guó)作為抗憂郁藥和肝病藥應(yīng)用于臨床。我國(guó)沒有生產(chǎn)，完全依賴于進(jìn)口，在210個(gè)進(jìn)口藥物品種中排列49位，急需研究開發(fā)。作為藥物、保健品、食品添加劑等需求量逐漸增加。目前國(guó)外已將谷胱甘肽廣泛用于中毒性疾病和肝臟疾病的治療。最新研究發(fā)現(xiàn)谷胱甘肽及衍生物可抑制艾滋病毒，還可抑制黑色素生成酶而預(yù)防老人斑的生成。BOEhriNgErMANNhEiN正把谷胱甘肽開發(fā)成癌癥治療的新藥。此外，谷胱甘肽在食品加工保鮮抗氧化上也有不俗的表現(xiàn)?！ 」入赘孰淖钤缡菑慕湍钢刑崛〕鰜淼?，都是采用萃取法。但所得產(chǎn)品純度和收率不高。采用化學(xué)法合成則存在成本高、反應(yīng)步驟長(zhǎng)、反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、操作復(fù)雜、需光學(xué)拆分且污染嚴(yán)重等問題。隨著生物技術(shù)的飛速發(fā)展，目前已普遍采用發(fā)酵法和酶法生產(chǎn)。在我國(guó)只能用萃取法少量生產(chǎn)谷胱甘肽，工藝落后、規(guī)模小、產(chǎn)量低。隨著人們對(duì)谷胱甘肽研究及認(rèn)識(shí)的不斷深人，谷胱甘肽的市場(chǎng)需求將迅速擴(kuò)大，抓緊開發(fā)研制并投入生產(chǎn)已成當(dāng)務(wù)之急。 ?。?span lang="EN-US" xml:lang="EN-US">2）阿斯巴甜：為蛋白型非糖二肽甜味劑，為蔗糖甜度的200倍，可供糖尿病等忌糖者食用。無熱量，可用于減肥保健品。苯丙氨酸與L-天冬氨酸為原料合成阿斯巴甜。阿斯巴甜在體內(nèi)代謝過程中的主要降解物為苯丙氨酸和天門冬氨酸，對(duì)正常人無害。但對(duì)于苯丙酮尿癥（PKU）患者，因其代謝缺陷，體內(nèi)過多的苯丙氨酸可影響患者的發(fā)育，所以對(duì)該病患者有禁用添加阿斯巴甜的食品。我國(guó)阿斯巴甜生產(chǎn)與應(yīng)用剛剛起步，但發(fā)展力巨大。我國(guó)人口眾多，食品消費(fèi)量數(shù)值驚人，甜味劑需求潛力巨大。目前我國(guó)每年需消耗760萬噸蔗糖，若其中的5％由阿斯巴甜來代替，即需阿斯巴甜約1600噸，以400元/千克計(jì)算，即有6.4億元的市場(chǎng)。我國(guó)自80年代末就開始研究阿斯巴甜，但由于原料L-苯丙氨酸國(guó)內(nèi)沒有生產(chǎn)廠家，需進(jìn)口，價(jià)格昂貴，導(dǎo)致生產(chǎn)成本無法同進(jìn)口產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)，所以沒有形成工業(yè)化生產(chǎn)。目前需求主要從美國(guó)或日本進(jìn)口，由于價(jià)格太貴，市場(chǎng)供應(yīng)數(shù)量有限，限制了阿斯巴甜在我國(guó)的應(yīng)用。隨著南京化工大學(xué)的海因酶法合成L-苯丙氨酸技術(shù)的日趨成熟，為我國(guó)發(fā)展L-苯丙氨酸和阿斯巴甜帶來了技術(shù)上的支持，同時(shí)加快其產(chǎn)業(yè)化，不僅可以促進(jìn)國(guó)內(nèi)阿斯巴甜的生產(chǎn)與應(yīng)用，還將獲取良好的經(jīng)濟(jì)效益。我國(guó)藥用氨基酸市場(chǎng)潛力巨大前景誘人 據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局南方醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所分析，到1998年末，我國(guó)已能生產(chǎn)18種基本氨基酸中的絕大部分品種，目前僅有少數(shù)幾個(gè)品種尚無法自主生產(chǎn)，仍需依賴進(jìn)口。統(tǒng)計(jì)資料表明，目前我國(guó)藥用氨基酸生產(chǎn)廠家已達(dá)近百家。全國(guó)藥用氨基酸總產(chǎn)量已逾4000噸，比20世紀(jì)80年代末凈增8倍，因此，在一定程度上說，藥用氨基酸作為發(fā)展中的產(chǎn)業(yè)，市場(chǎng)潛力很大，前景十分誘人。 目前，國(guó)產(chǎn)氨基酸原料藥存在的主要問題是：國(guó)產(chǎn)原料藥的質(zhì)量不及進(jìn)口原料藥；國(guó)產(chǎn)氨基酸原料藥的價(jià)格偏高；我國(guó)許多氨基酸研制僅停留在實(shí)驗(yàn)室階段，有的品種只停留在公斤級(jí)；由于國(guó)內(nèi)氨基酸工業(yè)發(fā)展不平衡，部分產(chǎn)品重復(fù)投產(chǎn)導(dǎo)致某些氨基酸產(chǎn)品供大于求（其中包括賴氨酸、蘇氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、胱氨酸和半胱胺酸等）。
