抗癌免疫針PD1 美歐已經(jīng)上市數(shù)年 中國今年正式引進(jìn)。
免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD1，抑制腫瘤對人體免疫系統(tǒng)的催眠屏蔽作用，部分恢復(fù)人體免疫系統(tǒng)對腫瘤的識別和撲殺功能，治癌開始往病根上治，一旦起效，效果持續(xù)很久。
（免疫針抑制腫瘤細(xì)胞對免疫細(xì)胞的催眠）
美歐已經(jīng)上市數(shù)年，在癌癥治療中，越用越廣，美國FDA于2017年5月23日，破天荒批準(zhǔn)PD1單抗用于一切晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體腫瘤，包括成人和兒童，只要癌癥患者的腫瘤，有高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）或錯配修復(fù)基因缺陷（dMMR）。
中國大陸2018年6月和7月分別批準(zhǔn)PD1中的Ｏ藥和K藥進(jìn)口上市，而各種國產(chǎn)PD1，陸續(xù)結(jié)束臨床試驗(yàn)，申請審批上市。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，有共約八十家中國公司，競相展開PD1的研究。
PD1價格昂貴而單藥抗癌有效率較低，除霍奇金淋巴瘤和惡黑等少數(shù)腫瘤外，再加上在實(shí)踐中，持續(xù)不斷地打補(bǔ)丁，發(fā)現(xiàn)了一些特殊情況。本號陸續(xù)有相關(guān)文章，詳見：
抗癌免疫針PD1的副作用
PD1有效率低怎么辦
抗癌免疫針PD1的K藥正式登陸中國
今將PD1使用中的特殊情況，簡要匯編在一起。
（免疫檢查點(diǎn)抑制劑抗癌原理）
第一種 PD1敏感基因：攜帶這類基因突變，使用PD-1有神效
按常規(guī)，一般來說，腫瘤基因突變總負(fù)荷TMB越高，微衛(wèi)星越不穩(wěn)定MSI-H，以及PD-L1蛋白表達(dá)率越高，PD1有效率越高。這是一般規(guī)律。
但是，實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，不少基因突變與PD-1抗體的療效密切相關(guān)，特別是與DNA修復(fù)相關(guān)的基因，比如BRCA、ATM、P53、POLE、POLD、PRBM1、MSI相關(guān)基因等。
今年初，《科學(xué)》雜志公布了一篇研究PRBM1的重磅成果：35個接受PD1治療的腎癌患者，其腫瘤組織深度的外顯子組測序，發(fā)現(xiàn)治療有效組和無效組，PBRM1失活突變的比例，差別很大，治療有效組82%的患者攜帶PBRM1失活突變，而無效組只有23%。
又找來另外一個63人的隊(duì)列，再做一遍，結(jié)論仍是：治療有效組63%的患者攜帶PBRM1失活突變，而無效組只有21%的患者攜帶該突變。
兩組數(shù)據(jù)匯總分析：攜帶PBRM1失活突變的腎癌患者，PD1治療有效率為78.8%；而PBRM1基因無突變的患者，PD1有效率只有18.9%，兩者相差4倍多。總生存期中位數(shù)，同樣相差數(shù)倍。
PBRM1基因突變，在腎透明細(xì)胞癌中，占比超過40%。在其他腫瘤中，PBRM1以及與之相關(guān)的SWI/SNF染色體重構(gòu)復(fù)合物，相關(guān)基因突變發(fā)生率在20%左右。
這說明，TMB不高，MSS和PD-L1表達(dá)陰性的癌癥病友中，仍然潛藏著隱形獲益的患者，只要他們具有PD1敏感基因突變。特別是，具有POLE基因突變的，簡直是PD1幸運(yùn)大中獎。
（抗癌免疫針PD1有適用條件且有特例）
第二種 PD1低效基因：攜帶這類基因突變，使用PD1療效不佳
實(shí)踐和研究發(fā)現(xiàn)：含有一些特殊基因突變，PD1效果不佳，還不如靶向藥或化療的效果，相當(dāng)于花了大價錢買了低效果。
MET基因突變（尤其是MET基因14號外顯子跳躍突變，總體肺癌中約占4%），即使PDL1表達(dá)大于50%的強(qiáng)陽性，PD1的有效率遠(yuǎn)不如靶向藥的效果。
這時，打PD1還不如MET抑制劑類靶向藥，如克唑替尼、glesatinib、capmatinib、ABBV-399等，大陸境內(nèi)有沃利替尼聯(lián)合奧希替尼，可用于MET基因突變的非小肺癌。
更多的研究提示：EGFR敏感突變、ALK敏感突變、MET基因第14號外顯子跳躍突變等驅(qū)動基因突變，以及SKT11功能缺失突變、PTEN基因功能缺失突變等，會導(dǎo)致PD1療效大打折扣。
EGFR、ALK、MET等驅(qū)動基因突變，導(dǎo)致患者對靶向藥敏感，對PD-1抗體不敏感，這在晚期肺癌治療中，已經(jīng)是常識。
2017年美國ASCO公布數(shù)據(jù)：165位KRAS突變的肺癌患者使用PD1的效果：KRAS和STK11都突變的患者，使用PD1有效率只有9.1%；KRAS和TP53都突變的患者，使用PD1有效率高達(dá)33.3%。這個對比中發(fā)現(xiàn)，STK11拖后腿效應(yīng)明顯。
JCO雜志報道：一組接受PD1和伊匹木聯(lián)合治療，7名攜帶STK11基因突變和4名攜帶PTEN基因突變的患者，無一例外對雙免疫治療無效。
（抗癌免疫針PD1實(shí)踐領(lǐng)先于理論）
第三種 PD1耐藥基因：攜帶這類基因突變 對PD1天然耐藥
實(shí)踐和研究中發(fā)現(xiàn)：攜帶諸如JAK、B2M、LKB1突變等，抗癌免疫反應(yīng)鏈條里核心元件缺失突變的患者，那就不是有效率低不低的問題，而是對PD1基本無效。
JAK蛋白、B2M蛋白和LKB蛋白分別參與了T細(xì)胞抗癌的戰(zhàn)斗過程、T細(xì)胞識別癌細(xì)胞的情報工作，因此這兩個基因要是缺失突變，很可能會導(dǎo)致患者對PD-1抑制劑耐藥。
今年初，JCO公布這樣的數(shù)據(jù)：本次研究中，發(fā)現(xiàn)了1名JAK2缺失突變的病友，接受PD1抑制劑治療，的確無效。
《腫瘤探索》雜志上的案例：23例黑色素瘤患者中，1例具有JAK1/2失活突變；16例錯配修復(fù)缺陷的直腸癌患者中，1例有JAK1/2失活突變；兩者雖然都有較高的突變負(fù)荷TMB，但PD1治療均無效。
去年的NEJM文章深入研究了4名對PD1抗體耐藥的患者，發(fā)現(xiàn)其中最主要的原因就是JAK和B2M基因失活突變。
（腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸路徑很多）
第四種PD1爆發(fā)基因：攜帶這類基因突變 使用PD1可能疾病大爆發(fā)
花高價錢買來PD1免疫針，為的是抗癌，結(jié)果，越打越嚴(yán)重，不僅無效，反而幫倒忙，導(dǎo)致疾病爆發(fā)進(jìn)展。
腫瘤爆發(fā)進(jìn)展是指：1. 接受PD1治療后第一次復(fù)查CT，就出現(xiàn)了疾病進(jìn)展；2. 腫瘤大小增大了50%；3. 腫瘤生長速度加快了2倍以上。
法國的R. Ferrara教授，匯總了法國5大醫(yī)學(xué)中心，從2012年11月到2017年3，接受PD1抗體治療的非小細(xì)胞肺癌患者。一共研究了242名患者，64%為男性，一半患者年齡大于65歲，51%為吸煙者，63%為肺腺癌，19%的患者有KRAS突變，2%的患者有EGFR突變，2%的患者有ALK重排突變。
治療的有效率為15%，中位總生存時間為13.4個月，64%的患者有腫瘤生長速度減慢， 16%的患者（40名）用了PD1抗體后，腫瘤生長速度增快超過了50%，符合爆發(fā)進(jìn)展的標(biāo)準(zhǔn)。與沒有爆發(fā)進(jìn)展的病友相比，那40名被鑒定為“爆發(fā)進(jìn)展”的病友，生存期明顯縮短3.4個月 VS 17個月，p< 0.001。
美國的A.K. Singavi教授，對爆發(fā)進(jìn)展的腫瘤患者的標(biāo)本進(jìn)行了全基因分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：MDM2/MDM4基因擴(kuò)增、EGFR基因擴(kuò)增、以及11號染色體13區(qū)帶相關(guān)基因（CCND1, FGF3, FGF4, FGF19）擴(kuò)增，是最常見的造成爆發(fā)進(jìn)展的基因變異。
696名患者的全基因分析中，有26位（4%）患者攜帶MDM2/MDM4擴(kuò)增、有26位（4%）患者攜帶EGFR基因擴(kuò)增、有25位（4%）攜帶11號染色體13區(qū)擴(kuò)增。
這其中有10名患者接受過PD1抗體治療：
3名MDM2/MDM4擴(kuò)增的患者，接受了PD-1抗體治療，2名出現(xiàn)了疾病爆發(fā)進(jìn)展。
2名EGFR擴(kuò)增的患者，接受了PD-1抗體治療，1名出現(xiàn)了疾病爆發(fā)進(jìn)展。
7名11號染色體13區(qū)擴(kuò)增的患者，接受了PD-1抗體治療，3名出現(xiàn)了疾病爆發(fā)進(jìn)展。
后面的研究揭示：MDM2高倍擴(kuò)增（大于7倍）才有快速進(jìn)展風(fēng)險，這類患者若使用聯(lián)合方案，如化療聯(lián)合PD1抗體，靶向藥物聯(lián)合PD1抗體，可能會抑制腫瘤爆發(fā)進(jìn)展。
MDM2基因擴(kuò)增，在腺泡肉瘤中，非常少見，但在骨肉瘤病友中，遇見不少，尤其是皮質(zhì)旁骨肉瘤和骨旁骨肉瘤病友中，還有肺癌等大癌種中。
PD1爆發(fā)進(jìn)展的內(nèi)在機(jī)制原理，醫(yī)學(xué)界尚未研究清楚。
（影響PD1療效的特殊基因突變）
PD1高效基因、PD1低效基因、PD1耐藥基因和PD爆發(fā)基因，這些現(xiàn)象，告訴我們，PD1雖然經(jīng)過臨床驗(yàn)證已經(jīng)上市多年，在抗癌中發(fā)揮作用，但是，理論上的研究并未跟上。
做PD1用藥效果預(yù)測的基因檢測，不能只是檢測TMB，MSI和PDL1三個指標(biāo)，還得檢索上述4大類基因突變，才算完整。
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