01 默克在研新藥PD1升級版 M7824臨床試驗申請 已獲中國藥監(jiān)受理

腫瘤患者長出腫瘤，緣于體內兩種功能的喪失：細胞復制分裂過程中出錯，糾錯凋亡程序失靈，出錯的異常細胞不但不自殺，反而繼續(xù)無限復制。人體的免疫系統(tǒng)，被腫瘤催眠屏蔽，喪失識別和撲殺該種異常細胞的特異性免疫能力。

傳統(tǒng)的化療和放療，治病沒有治到病根子上，不能恢復人體的這兩大功能，往往陷入復發(fā)轉移的困境中。PD1單抗上市以來，免疫檢查點抑制劑，通過抗體結合免疫抑制分子，重新激活機體的免疫細胞來攻擊癌細胞。對PD1單抗響應好的患者，可以長期控制病情，甚至有幸臨床治愈。

但是，PD1有效率太低，并不是所有腫瘤患者都能適用，令各種增敏措施層出不窮，意圖通過各種聯(lián)合手段，刺激PD1抗體生效，提高PD1單抗的有效率。

除增敏劑外，PD1本身的升級，也是一種思路：

研究發(fā)現(xiàn)，導致PD1抑制劑失效的一個重要原因，在于腫瘤細胞產(chǎn)生的轉化生長因子TGF-β。基于這種發(fā)現(xiàn)，默克公司正在開發(fā)新一代的PD1抗體藥物M7804。

這是一種新型的雙功能融合蛋白，M7824由靶向PD-L1蛋白的IgG1單克隆抗體和人類轉化生長因子-β（TGF-β）受體II型融合而成。

從藥物的設計來看，M782既能抑制PD-L1蛋白配體、發(fā)揮一般PD1抗體的功能，又能抑制TGF-β通路，減輕對免疫細胞的抑制、降低癌癥轉移的概率，雙靶點協(xié)同提升免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷效果。

這種升級版的PD1，理論上講，比現(xiàn)有PD1單抗有效率應該提高，并且能降低PD1單抗與其他藥物聯(lián)合用藥的不良反應。

理論需要試驗來驗證，早期的多種小鼠腫瘤模型試驗證實：M7824可以與PD-L1及TGFβ1,2,3的三個亞型特異性的結合，經(jīng)治療后的小鼠體內腫瘤體積大幅度縮小，其療效，比PD-L1抗體或者TGF-β抗體單用都強。

2018年6月，ASCO上公布了M7824用于非小細胞肺癌及HPV陽性腫瘤兩項臨床試驗數(shù)據(jù)，結果有驚喜。

非小細胞肺癌患者，Ⅰ期臨床試驗中：

500mg 劑量治療組PD-L1陽性患者（PD-L1不小于1%）總體緩解率為22.6%， PD-L1高表達患者總體緩解率為33.3%；

1200mg劑量治療組PD-L1陽性患者（PD-L1不小于1%）總體緩解率達到了40.7%，PD-L1高表達患者中，總體緩解率高達71.4%。

這一表現(xiàn)顯著優(yōu)于PD1抗體在同類患者中的治療表現(xiàn)。

PD1升級版M7824，已經(jīng)啟動了多項臨床試驗：非小細胞肺癌、結直腸癌、食道癌、胃癌、復發(fā)性呼吸道乳頭病、膽囊癌/膽管癌、前列腺癌及HPV相關的多種惡性腫瘤。

非小細胞肺癌一線治療的Ⅱ期臨床試驗NCT03631706中，K藥被設置為對照，M7824與K藥進行頭對頭的比較研究。2018年10月中旬啟動，300名受試者。

在中國，自2018年11月開始，陸續(xù)提交了M7824的多次臨床試驗申請，已在國內開展的臨床研究有兩項：

一項是M7824單藥治療，局部晚期或轉移性膽管癌的II期臨床CTR20191364，

另一項是M7824和K藥，PD-L1陽性晚期非小細胞肺癌一線治療對照CTR20190305。

近日，默克M7824在中國提交第4次臨床申請，已獲得中國藥監(jiān)的受理。受理號：JXSL1900155。

其實，國內藥企恒瑞醫(yī)藥，也在試驗PD-L1及TGFβ的雙功能抗體：

2019年2月，恒瑞新藥SHR-1702注射液啟動Ⅰ期臨床，CTR20190638，招募54至78人，主要研究目的在于，確定SHR-1702單藥，或聯(lián)合恒瑞PD1單抗，用于晚期實體瘤患者的劑量限制性毒性與最大耐受劑量。

靶向PD-L1和TGFβ兩個靶點，外企在中國試的是結合成一體的升級版PD1，國企恒瑞試的是兩藥聯(lián)合。

02 先聲東元制藥的樂伐替尼膠囊上市申請獲中國藥監(jiān)受理

樂伐替尼，是日本衛(wèi)材公司研發(fā)的腫瘤藥物，是一種抗血管類靶向藥，口服多靶點激酶抑制劑TKI，可抑制VEGFR-1,2,3、FGFR-1,2,3,4、PDGFR、RET、KIT等多個靶點。

該產(chǎn)品，最早于2012年8月在日本被授予孤兒藥治療甲狀腺癌，2015年先后在美國、歐盟正式獲批上市，目前已獲批的適應癥包括晚期甲狀腺癌、腎癌、肝癌等。

樂伐替尼入腦能力強，增敏PD1效果明顯，與PD1聯(lián)合，在肉瘤和子宮內膜癌中，表現(xiàn)出良好的療效。

2018年9月，中國藥監(jiān)批準樂伐替尼單藥治療既往未接受過全身系統(tǒng)治療的不可切除的肝細胞癌患者，并于2018年11月9日向患者供藥。

樂伐替尼批準引進中國后，改名侖伐替尼，全國統(tǒng)一價格為16800/盒，每盒30粒，4mg/粒。樂伐替尼在肝癌上的效果，超越舊藥索拉非尼，成為晚期肝癌一線標準治療。

日本衛(wèi)材樂伐替尼在印度銷售價格僅二三千元人民幣一盒，此外，印度和東南亞等專利法寬松的國家，很多公司仿制樂伐替尼，更是價格低廉。2019年底，中國醫(yī)保談判，樂伐替尼失敗。

詳見：晚期肝癌一線治療又更新 樂伐替尼對PD1的增敏效果

重磅！樂伐替尼獲批進口上市

PD1的增敏劑 樂伐替尼

中國藥企何時仿制日本衛(wèi)材的樂伐替尼？

侖伐替尼化合物專利在國內于2021年10月19日到期，制備方法專利于2024年11月8日到期，晶型專利于2024年12月22日到期。

雖然核心專利還未到期，但已有多家國內藥企布局仿制藥。

南京先聲東元制藥，按仿制藥4類提交的甲磺酸侖伐替尼膠囊上市申請，于2020年1月10日獲得中國藥監(jiān)承辦受理，受理號為CYHS2000023。

正大天晴于2019年6月首家提交仿制藥上市申請。

此外，國內還有六家藥企，按新藥3.1類/1.6類，提交樂伐替尼膠囊的臨床申請，其中有4家藥企已經(jīng)獲批臨床：恒瑞、江蘇先聲、華東醫(yī)藥、北京康立生。

一句話：日本衛(wèi)材原研藥正在中國高價大賣特賣，正大天晴和南京先聲東元提交上市申請，六家藥企提交臨床試驗申請，四家批準臨床試驗。