近兩年，致力于阻斷和預(yù)防免疫介導性疾病的生物制藥公司Provention bio頻頻出現(xiàn)在大眾視野中，極具噱頭。
盡管其核心產(chǎn)品PRV-031在提交FDA申請后因其未能證明具有PK（PK是證明兩種產(chǎn)品間具有可比性的主要終點指標）可比性而未通過生物許可申請（BLA）審查，但作為第一個針對1型糖尿病（T1D）的免疫調(diào)節(jié)器，每一期臨床試驗都引起股價的變動。2019年6月，Provention bio在美國糖尿病年會上宣布PRV-031試驗結(jié)果到達臨床終點，當天股價上漲了300%。
現(xiàn)如今，經(jīng)過幾輪股份增發(fā)，截至今年9月，Provention bio市值已經(jīng)達到4.11億美元（約合人民幣29億）。
今年九月，Provention bio宣布從Hercules Capital獲得了1.25億美元定期貸款融資，該輪融資第二期發(fā)放時間為公司重點產(chǎn)品PRV-031獲得FDA批準上市后。1月，Provention bio重新提交FDA申請，F(xiàn)DA接受申請并已將用戶費用目標日期從2022年8月17日延長至2022年11月17日。
從接受A輪投資到IPO幾輪增發(fā)，Provention bio圍繞免疫介導性疾病藥物研究與各大機構(gòu)展開合作，盡管還未有藥物獲得FDA批準，但其發(fā)展道路已然明晰。那么，Provention bio是如何贏取各大合作伙伴的青睞的呢？
Provention bio創(chuàng)立于2016年10月，其總部位于美國新澤西州，是一家專注于阻斷和預(yù)防免疫介導性疾病的臨床生物制藥公司，2018年7月在納斯達克上市。Provention bio的重點產(chǎn)品是PRV-031（teplizumab），前期由禮來（Eli Lilly）共同研發(fā)，這是一種用于干預(yù)、延緩1型糖尿病的Anti-CD3單克隆抗體藥物。除此之外，Provention bio還有多種針對1型糖尿病、紅斑狼瘡、乳糜瀉等自身免疫型疾病的候選臨床藥物。
Provention bio的聯(lián)合創(chuàng)始人之一、首席執(zhí)行官（CEO）Ashleigh Palmer，獲得布拉德福德MBA學位和曼徹斯特大學生物化學和應(yīng)用分子生物學榮譽學士學位。他在生物制藥領(lǐng)域擁有超過30年的經(jīng)驗，曾在iNO Therapeutics擔任首席執(zhí)行官時開發(fā)并商業(yè)化了INOmax?，這是世界上第一個選擇性肺血管擴張劑。
Provention bio的另一個聯(lián)合創(chuàng)始人、首席科學官（CSO）Francisco Leon，畢業(yè)于馬德里自治大學，獲得粘膜免疫學博士學位，擁有超過20年的學術(shù)研究和生物制藥經(jīng)驗，研究開發(fā)共5種藥品上市。
1型糖尿病能否預(yù)防？
1型糖尿?。═1D）是一種影響健康的慢性疾病，由胰腺中產(chǎn)生胰島素的細胞的免疫破壞引起。直到今天，沒有治愈的方法。管理這種疾病的唯一方法是終身血糖監(jiān)測和注射胰島素。為預(yù)防這種疾病，Provention bio開始了多項候選藥物的臨床研究。
候補藥物作用機制 來源：Provention bio官網(wǎng)
■ PRV-101
一項研究表明，柯薩奇病毒B（CVB）感染可能是觸發(fā)T1D的影響因素，T1D的發(fā)作通常表現(xiàn)在感染CVB之后。CVB是一種常見的、潛在的嚴重感染，會損害產(chǎn)生胰島素的細胞和腸道內(nèi)膜細胞，引發(fā)T細胞免疫反應(yīng)，而該反應(yīng)會導致易感免疫型疾病。因此，如果能夠?qū)崿F(xiàn)阻斷CVB病毒的感染，對高風險人群接種CVB疫苗就有可能預(yù)防或延緩T1D的發(fā)病。
CVB疫苗最初由芬蘭生物技術(shù)公司Vactech有限公司開發(fā)，并于2017年4月獲得認證許可。2017年7月，Provention bio獲得Vactech的CVB疫苗平臺許可，在JDRF T1D基金的投資支持下來推進PRV-101（薩科齊B型疫苗）的研究。
2018年，Provention bio與荷蘭生物技術(shù)公司Intravacc成為合作伙伴。2020年啟動了PRV-101首次人體臨床試驗，如果成功，PRV-101將成為第一支預(yù)防CVB的疫苗，并可能降低T1D和乳糜瀉的發(fā)病率。
今年3月，PRV-101的臨床試驗結(jié)果發(fā)布。在最后一劑疫苗后6個月，PRV-101達到了主要終點，確認了先前報告的中期分析中觀察到的耐受性，沒有嚴重不良事件、特殊不良事件或?qū)е卵芯克幬锿Ｋ幍牟涣际录?。結(jié)果還顯示了病毒中和抗體（VNT）反應(yīng)的耐久性。在最終給藥后6個月的時間點，高劑量PRV-101組中保持高滴度VNT的受試者的百分比對疫苗中包含的大多數(shù)血清型為100%，對所有血清型不低于90%。
■ PRV-031
2018年5月，Provention bio宣布與MacroGenics達成協(xié)議，獲得一款用于干預(yù)、延緩1型糖尿病的Anti-CD3單克隆抗體藥物PRV-031（Teplizumab）。該藥物之前由MacroGenics和禮來合作研發(fā)。
2019年4月，Provention bio宣布開啟PRV-031的三期臨床試驗。這次試驗，總共招募300名1型糖尿病患者。目的是為了驗證PRV-031在兒童和8-17歲青少年1型糖尿病患者中減緩β細胞的作用，這個為期18個月的試驗結(jié)果將會在2023年上半年公布數(shù)據(jù)。
2019年6月，由美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）贊助的“高風險（At risk）”研究對PRV-031進行了評估。研究招募了76名8-49歲處于“高風險”中的1型糖尿病患者，其“高風險”是由于他們患有兩個或兩個以上的T1D自身抗體和異常的葡萄糖代謝（高血糖癥）；72%的參與者年齡在18歲以下，受試者被隨機分配接受PRV-031（替普珠單抗）或安慰劑。
評估結(jié)果表明，與安慰劑相比，單次14天療程的PRV-031（替普珠單抗）在被認為處于高風險的兒童和成人中，臨床T1D的發(fā)病和診斷顯著延遲了2年。試驗期間，安慰劑組中72%的人患上了臨床糖尿病，而PRV-031（替普立單抗）組只有43%。研究中大約60%的受試者在僅接受一個療程的PRV-031治療后沒有發(fā)展T1D，這是安慰劑組的兩倍，也就是說，其發(fā)病率降低了50%。
這項研究結(jié)果表明，PRV-031成為了第一個顯示1型糖尿病臨床發(fā)病延遲的免疫調(diào)節(jié)劑，有望干預(yù)并從根本上改變高危群體T1D進展。
因為這項研究，PRV-031被FDA授予突破性治療（BTD）稱號，同時被歐洲藥品管理局（EMA）授予PRIORITY MEDICINES（PRIME）指定——為其提供特殊支持，包括加強互動和對話，以及加速評估和審查的途徑。
2020年，Provention bio在美國糖尿病協(xié)會（ADA）科學會議上宣布 ，由T1D研究人員網(wǎng)絡(luò)TrialNet的研究結(jié)果表明，與安慰劑相比，PRV-031（特普利珠單抗）的14天療程顯著延緩了患者1型糖尿病（T1D）的發(fā)病，中位數(shù)約為三年，比之前“高風險”研究結(jié)果增加了一年。另外發(fā)現(xiàn)，PRV-031顯著逆轉(zhuǎn)了C肽水平的下降——C肽水平的下降，更容易引發(fā)糖尿病——這表明PRV-031更能夠維持C肽水平的穩(wěn)定。
有了這些顯著的試驗結(jié)果，2021年初，Provention bio就向FDA提交了PRV-031生物制劑許可證申請（BLA）。FDA以PRV-031沒有能證明PK可比性為由拒絕此次申請。此前在對PRV-031的資格審查中，F(xiàn)DA還召開了一次咨詢委員會會議，會議中就“PRV-031的益處大于支持批準延遲臨床1型糖尿病的風險”一問進行投票，獲得10（支持）：7（反對）的票型。
今年2月，Provention bio重新向FDA提交了BLA申請；3月，F(xiàn)DA已接受重新申請，并將用戶費用目標日期延長至2022年11月17日。
這一項藥物的BLA申請關(guān)系著Provention bio能否獲得Hercules Capital的二期融資，同時也關(guān)系著T1D藥物是否取得新突破。
PRV-101與PRV-301不同作用時期 來源：Provention bio官網(wǎng)
其他免疫介導型候選藥物
■ 紅斑狼瘡（PRV-3279）
紅斑狼瘡是一種（SLE）是一種可引起全身炎癥和疼痛的慢性自身免疫性疾病。SLE患者可能會經(jīng)受關(guān)節(jié)疼痛、皮膚過敏、皮疹以及內(nèi)臟器官（腦、肺、腎和心臟）問題。目前沒有可以治愈紅斑狼瘡的藥物，其治療的目標是緩解癥狀、減少器官損傷。
PRV-3279是由MacroGenics開發(fā)的一種針對B細胞膜蛋白CD32B和CD79B的研究性人源化雙特異性DART分子，2018年與MacroGenics達成合作協(xié)議繼續(xù)開發(fā)。2019年，Provention bio啟動了一項隨機、雙盲、安慰劑對照的1b / 2a期臨床研究，該試驗在美國和中國香港進行，將評估PRV-3279對減少SLE發(fā)作的效果。
2021年，Provention bio與華東醫(yī)藥股份有限公司全資子公司杭州中美華東制藥有限公司宣布達成戰(zhàn)略合作，中美華東制藥有限公司將獲得PRV-3279未來在大中華區(qū)開發(fā)和商業(yè)化的權(quán)益。
■ 乳糜瀉（PRV-015）
乳糜瀉是一種慢性遺傳性全身性免疫介導性和炎癥性疾病，會導致小腸內(nèi)壁受損，引起胃腸道功能障礙和其他并發(fā)癥。
PRV-015，也稱為AMG 714，是一種與IL-15結(jié)合的人免疫球蛋白單克隆抗體。2018年，PRV-015已進行兩項臨床試驗?，F(xiàn)在，Provention bio正在招募患者參與2期臨床試驗，計劃招募18-70歲確診的乳糜瀉患者參加為期32周的試驗，其目標是為了測試PRV-015的安全性和效果。預(yù)計到2023年底，這項研究將獲得結(jié)果。
■ 克羅恩病（PRV-6527）
克羅恩病是原因不明的腸道炎癥性疾病，在胃腸道的任何部位均可發(fā)生，但多發(fā)于末端回腸和右半結(jié)腸。該病和慢性非特異性潰瘍性結(jié)腸炎兩者統(tǒng)稱為炎癥性腸病（IBD）?？肆_恩病尚無根治的一般方法，若出現(xiàn)并發(fā)癥時，需要手術(shù)治療。
PRV-6527由楊森制藥公司開發(fā)，迄今已在178名受試者中進行了臨床試驗。它是一種高效且選擇性的小分子CSF-1R口服抑制劑，Provention Bio正在開發(fā)該抑制劑，目標是在克羅恩病成為慢性、改變生活的疾病之前阻止克羅恩病的進展。
瘍病是一種IBD（炎癥腸?。瑫谙乐幸鸪志玫难装Y和潰瘍。它影響結(jié)腸的最內(nèi)層，癥狀隨著時間的推移而發(fā)生，而不是突然發(fā)作。雖然目前的潰瘍性結(jié)腸炎治療方法可以減輕癥狀并帶來一部分患者的長期緩解，但無法治愈。大多數(shù)患者經(jīng)歷衰弱后再復發(fā)，有可能危及生命。
PRV-300也由楊森制藥公司開發(fā)，是一種同類首創(chuàng)的全人源IgG4κ單克隆抗體（mAb），可結(jié)合Toll樣受體3（TLR3）的細胞外結(jié)構(gòu)域，具有高特異性和親和力。
PRV-300目前正在進行一項隨機、雙盲、安慰劑對照的1b期臨床試驗 - PULSE（Provention UL認證性Colitis Study E估值）研究，該研究于2018年第一季度啟動。
據(jù)公司財報顯示，截至 2022年6月30日，公司在 2021 年ATM計劃下?lián)碛?nbsp;1.356 億美元的可用容量。Provention Bio在2022年第二季度結(jié)束時獲得了9610萬美元的現(xiàn)金，同時由與杭州中美華東醫(yī)藥公司的合作中確認了700萬美元的收入。
盡管PRE-031的BLA審查再次被延長了三個月，但最新獲得的貸款融資仍然讓Provention Bio有能力看到潛在的商業(yè)價值。
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