AI在藥物研發(fā)領域的應用正以星火燎原之勢迅速發(fā)展，小分子藥物開發(fā)則是與AI技術交融最深的細分領域之一。DNA編碼化合庫（DEL）是近年新興的小分子藥物篩選技術之一，在新藥發(fā)現(xiàn)中正得到越來越多的應用。這一技術利用具有特定序列的DNA片段對所有參與構筑的分子砌塊與骨架進行編碼，之后化合物不斷排列組合，在得到新的化合物，如此反復，可快速產生數(shù)以百萬甚至億計可識別的化合物分子。在此基礎上建立一套“信息-結構-功能”的數(shù)據系統(tǒng)，可以以較低的成本快速探索巨大的化學空間。基于此，DEL技術被認為可以幫助藥企找到成藥性高的新穎分子，也受到了越來越多AI制藥領域企業(yè)的關注。比如藥明康德推出了DELopen和DELlight平臺，康龍化成、藥石科技也布局了DEL領域。值得注意的是，AI制藥的前提是有龐大的化合物數(shù)據庫，DEL技術正好提供了海量的化學結構。因此，結合DEL技術和AI技術，或將為AI制藥帶來新的驚喜。小分子藥物發(fā)現(xiàn)公司Anagenex正是利用這一思路，將DEL技術與機器學習（ML）相結合，以實現(xiàn)廉價、快速地為每種疾病找到候選藥物的愿景。他們的目標是通過基于組合化學、機器學習和快速大規(guī)模迭代的方法，從根本上加速傳統(tǒng)的藥物發(fā)現(xiàn)過程，通過堅實的數(shù)據基礎融合大規(guī)模實驗數(shù)據收集和機器學習，使藥物發(fā)現(xiàn)更快、更高效。在創(chuàng)立Angenex 之前，Nicolas Tilmans的大部分職業(yè)生涯都在實驗室和計算機科學之間交替度過。在攻讀博士學位之前，他在斯坦福大學學習生物化學和計算機科學專業(yè)。期間，Nicolas參與開發(fā)了DNA編碼化合庫技術 (DEL)，可以將早期藥物發(fā)現(xiàn)的通量提高1,000倍。畢業(yè)后，Nicolas曾在工業(yè)界擔任數(shù)據科學家，最終成為一家患者數(shù)據機器學習公司的工程副總裁。基于多年在計算科學和實驗化學領域的積累和思考，Nicolas希望打破計算科學與實驗科學之間的界限，為后來創(chuàng)立Angenex埋下了伏筆。2019年，Anagenex成立，Nicolas Tilmans擔任公司CEO。2022年，公司邀請Ryan Kruger加入團隊擔任首席科學官。Ryan在制藥和生物技術領域擁有18年的經驗，其中包括在GSK任職的15年，Ryan擔任了腫瘤學研發(fā)部門的癌癥表觀遺傳學研究部門副總裁，參與發(fā)現(xiàn)和開發(fā)行業(yè)領先的表觀遺傳學資產。在GSK任職期間，Ryan領導的研究部門推出了六種新型小分子療法，涵蓋了從發(fā)現(xiàn)到 IND 申請，再到臨床開發(fā)的全過程。Ryan在生物化學方面的學術背景加上他的行業(yè)經驗使他能夠確定最有希望的治療靶點，并加速候選藥物進入臨床開發(fā)，以幫助有需要的患者。此外，公司的早期發(fā)現(xiàn)高級副總裁Joe Franklin是DNA編碼庫化學領域富有成就的領導者，擁有15年的領導和在DEL團隊工作的經驗。他的創(chuàng)業(yè)動力和DEL領域的多年經驗積累也使Anagenex成為生物技術領域極具創(chuàng)新性的DEL團隊。基于公司的核心理念和團隊能力，Anagenex于2022年6月宣布完成3000萬美元A輪融資。據悉，該輪融資資金用于擴大公司創(chuàng)新開發(fā)的數(shù)據生成平臺，并通過該平臺開發(fā)一系列的項目管線，以解決富有挑戰(zhàn)性的未被滿足醫(yī)療需求。 融合DEL和ML技術，
干濕結合推動小分子藥物發(fā)現(xiàn)
Nicolas Tilmans認為，在美國FDA批準的藥物名單中，小分子藥物始終占據大多數(shù)，也證明了小分子藥物不可取代的重要地位。對于大多數(shù)病人來說，小分子藥物仍然是最好的、最具成本效益的藥物。然而，當前小分子藥物的開發(fā)仍然非常具有挑戰(zhàn)性。在很長一段時間里，生物學研究中實驗方法是起主導地位的。隨著生物體系研究尺度越來越復雜，生物研究對計算方法的依賴越來越強，未來“干濕結合”，即計算和實驗相結合將成為生物學研究趨勢，從而解決更多生物問題特別是藥物設計問題。Angenex將極高通量的生物化學與機器學習相結合加速藥物發(fā)現(xiàn)，以發(fā)現(xiàn)治療疑難疾病的新療法?！拔覀兿嘈?，結合DEL的高通量化合物庫，以及ML處理大量數(shù)據的核心優(yōu)勢，能在同類AI制藥企業(yè)當中脫穎而出，找到更快、更可靠的識別新化學物質的方法?！?Nicolas表示。DEL技術能夠提供海量的化學物，機器學習可以超越DEL化合物的局限性，通過創(chuàng)建一個完全集成的計算實驗和濕實驗室平臺，干濕結合相互反饋，有助于找到具有更多難治疾病的目標化合物，并通過有效地優(yōu)化這些分子，使其成為在臨床上成功的藥物。“我們專注于如何運用計算軟件平臺滿足實驗室需求，并使研究過程更高效、更有成果、更愉快。實驗室和計算科學可以成為真正的合作伙伴，相互信任，并使彼此變得更強大?！?Nicolas表示。ML定向進化平臺生成高質量數(shù)據集，推動藥物發(fā)現(xiàn)更快、更高效
傳統(tǒng)的藥物發(fā)現(xiàn)的過程通常是漫長且投入巨大的。從發(fā)現(xiàn)致疾蛋白質的那一刻起，患者獲得藥物通常需要25年的時間。這個過程太慢，病人沒有時間等待。AI技術的飛速發(fā)展為藥物發(fā)現(xiàn)帶來了新的驚喜，但要真正實現(xiàn)落地還面臨諸多障礙。其中AI指導藥物發(fā)現(xiàn)的一大挑戰(zhàn)便是數(shù)據問題，當前數(shù)據量太小，不足以支撐人工智能的持續(xù)學習和迭代。受到進化論的啟發(fā)，Anagenex通過建立閉環(huán)迭代系統(tǒng)，在大規(guī)模實驗室實驗和下一代機器學習驅動的預測之間形成交替循環(huán)，帶動更高質量的數(shù)據生成，指導小分子藥物發(fā)現(xiàn)，從而實現(xiàn)更快更好地向患者提供新型小分子藥物。Anagenex憑借新型ML定向進化平臺，將大規(guī)模數(shù)據生成與機器學習相結合，賦能小分子藥物發(fā)現(xiàn)。該平臺以閉環(huán)迭代系統(tǒng)，對多達數(shù)十億定制合成的化合物進行并行評估，以產生大規(guī)模高質量數(shù)據集，指導下一代小分子藥物發(fā)現(xiàn)。首先，公司利用DNA編碼庫（DEL）和親和質譜技術（ASMS），對數(shù)十億個化合物進行平行實驗測試，并從中篩選出在某些疾病中可能存在調節(jié)作用的重要蛋白質“靶點”。對于任何選定的靶點，公司都會在十億個化合物規(guī)模層面進行數(shù)十次實驗，生成豐富、高質量的數(shù)據集。接下來，這些測量結果將被輸入到專有的機器學習（ML）算法中進行學習，設計新的百億化合物實驗。同時，該算法不僅考慮了實驗結果，還考慮了來自內部數(shù)據庫的數(shù)千億個其他數(shù)據點。也就是說，ML模型可以根據數(shù)據循環(huán)結果設計出下一代經反復訓練之后"進化"的化合物。最后，設計出的化合物將由Anagenex進行合成和測試。以上三步形成了以真實數(shù)據來完善ML模型的良性循環(huán)，其中每一個循環(huán)都會推動產生更好的數(shù)據，不斷迭代并改進人工智能預測結果，推動藥物發(fā)現(xiàn)過程更快，效率更高，可更快地找到更多小分子藥物，為患者提供更多治療藥物選擇。據了解，Anagenex已經建立了一個定制的平行生物化學實驗室，將上述過程中的每個步驟都小型化、自動化。這意味著Anagenex可以快速生成高質量數(shù)據，利用ML算法，Anagenex對化學空間有了前所未有的清晰視野。據悉，目前Anagenex 正在開發(fā)多個高價值靶點，覆蓋腫瘤學、炎癥性疾病、肌肉骨骼疾病和心血管醫(yī)學等多個領域。將機器學習與大規(guī)模生化工具相結合，Anagenex實現(xiàn)了更有效、高通量的化合物分析方式。Angenex的技術有望打造高效的藥物發(fā)現(xiàn)管道，為眾多疾病領域帶來有益影響。隨著新化學方法與新計算工具的不斷深入結合，為了干濕結合將成為藥物研發(fā)常態(tài)，而Anagenex正引領著新一代小分子藥物發(fā)現(xiàn)走向變革。
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