擁有世界前沿蛋白質(zhì)工程技術(shù)的多功能特異性抗體藥物公司“Tavotek拓創(chuàng)生物”，扎根中國(guó)蘇州，挑戰(zhàn)不可成藥和其它創(chuàng)新靶點(diǎn)。
創(chuàng)始人曾主導(dǎo)Rybrevant、
依魯替尼等藥物的研發(fā)
2021年5月21日, 全球制藥界傳出一則重磅新聞，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了全球第三款雙抗藥物Rybrevant（amivantamab）。勁爆點(diǎn)在于，該次審批屬于FDA歷史上少有的優(yōu)先審批，是基于該藥的臨床1期的卓越表現(xiàn)而通過(guò)的（即總響應(yīng)率（ORR）為40%，中位緩解時(shí)間為11.1個(gè)月）。在此之前的2020年3月，該藥就被FDA 授予了突破性療法認(rèn)定。
這究竟是一款什么樣的“神藥”呢？它就是強(qiáng)生公司推出的EGFR/c-Met雙抗，對(duì)于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌有強(qiáng)大的療效。
主導(dǎo)這款藥物研發(fā)的科學(xué)家邱遠(yuǎn)浩博士（Dr. Mark Chiu），在學(xué)習(xí)生涯曾師從兩位諾獎(jiǎng)得主（Richard Ernst和Werner Arber）；在職業(yè)生涯中碩果累累，除了這款Rybrevant，他還曾參與強(qiáng)生和雅培的核心研發(fā)團(tuán)隊(duì)，推出過(guò)多款年銷(xiāo)售額在10億美元以上的First in Class藥物，如類(lèi)克(Remicade)、喜達(dá)諾(Stelara)和達(dá)雷木（Darzalex）等。
帶著多年的藥物研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，邱博士在強(qiáng)生退休后攜帶著豐厚的經(jīng)驗(yàn)積累，作為公司CSO，參與創(chuàng)辦了拓創(chuàng)生物科技公司Tavotek。而掌舵這家公司的CEO， 則是另外一位同樣具備資深經(jīng)驗(yàn)的科學(xué)家Dr. Mann Fung（馮博士)。
與邱博士偏前端藥物研發(fā)的背景不同，馮博士的背景則是全方面的。馮博士有著約翰霍普金斯和哈佛的教育背景，在醫(yī)藥行業(yè)積累了近30年的經(jīng)驗(yàn)。他曾經(jīng)擁有美國(guó)四個(gè)州的行醫(yī)執(zhí)照，并在美國(guó)FDA負(fù)責(zé)過(guò)藥物評(píng)審。
轉(zhuǎn)入到制藥工業(yè)界之后，馮博士曾先后負(fù)責(zé)過(guò)禮來(lái)大中華區(qū)和日本的醫(yī)學(xué)及臨床事務(wù)，出任過(guò)美國(guó)強(qiáng)生腫瘤研發(fā)的全球副總裁，后來(lái)也擔(dān)任過(guò)Fidelity旗下斯道資本的Venture Partner。馮博士也同樣主導(dǎo)過(guò)多款年銷(xiāo)售額超過(guò)十億美元的Fist-in-Class藥物的開(kāi)發(fā)。
其中，馮博士所領(lǐng)導(dǎo)的業(yè)界第一款BTK小分子抑制劑“依魯替尼”的全球臨床開(kāi)發(fā)，以速度而言，迄今仍可被稱(chēng)為地球人跑得最快的臨床研發(fā)。這款藥物也是全球第一個(gè)獲得FDA腫瘤藥物突破性療法資格的新藥。該藥在2013年11月即獲FDA審批上市，2014年銷(xiāo)售額即達(dá)12億美元。2020年銷(xiāo)售額則已是94.42億美元，破百億指日可待。
基于公司經(jīng)驗(yàn)頗豐的科研內(nèi)核，拓創(chuàng)生物自創(chuàng)辦開(kāi)始，就具備著世界前沿的蛋白工程科技和多特異性抗體科技。動(dòng)脈網(wǎng)作為醫(yī)療行業(yè)觀察者，對(duì)拓創(chuàng)生物誕生及發(fā)展十分有興趣。帶著這份好奇，動(dòng)脈網(wǎng)（以下簡(jiǎn)稱(chēng)VB）有幸訪問(wèn)了拓創(chuàng)生物的CEO馮博士。
創(chuàng)始人相識(shí)超十年，配合默契工作更具效率
VB：您和邱博士是如何相遇相知的呢？
馮博士：Mark是我十多年的老朋友。他在強(qiáng)生的臨床前研發(fā)部門(mén)，而我則在強(qiáng)生的腫瘤全球研發(fā)部門(mén)，在工作中我們逐漸培養(yǎng)了深厚的友誼。他曾經(jīng)使用集成多特異技術(shù),在短短3年內(nèi)，就研發(fā)出9個(gè)新分子實(shí)體（NME）。另外，他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)還創(chuàng)造了一個(gè)藥物研發(fā)紀(jì)錄，即在1年內(nèi)，他們就從概念到開(kāi)發(fā)出NME；并在2年半內(nèi)，將藥物推進(jìn)到一期臨床試驗(yàn)的階段。
他在蛋白工程領(lǐng)域有著豐富的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)和研究成果。不過(guò)，他對(duì)創(chuàng)新的執(zhí)著，和我正好“臭味相投”。我們都相信，在科學(xué)的世界中，后浪不停在推動(dòng)著前浪，而新的科技總是趣味無(wú)窮的。
CEO 馮博士（左一）和CSO 邱博士（右一）
VB：創(chuàng)業(yè)是一件非常辛苦的事情。在制藥界，您和Mark早已碩果累累，為何還要在年近花甲之時(shí)，選擇創(chuàng)業(yè)這條艱辛的道路？
馮博士：正是因?yàn)槲覀兎e累了多年創(chuàng)新藥物研發(fā)的經(jīng)驗(yàn)，使我們對(duì)藥物研發(fā)有著自己的哲學(xué)和思考。我們希望能有一片自由的創(chuàng)作空間，可以更為有效地開(kāi)發(fā)出更多創(chuàng)新設(shè)計(jì)的新藥來(lái)滿(mǎn)足病患未被滿(mǎn)足的治療需求。
也許前路充滿(mǎn)荊棘和泥濘，但是當(dāng)我們一想到，一些目前尚無(wú)藥物治療的病患很可能因?yàn)槲覀兊呐Χ@得更好的生活質(zhì)量，甚至能從病痛中痊愈，我們就毅然決定，共同相伴去探索這條未知之路。
兩大技術(shù)平臺(tái)，一個(gè)噬菌體庫(kù)，
攻克不可成藥靶點(diǎn)
VB：拓創(chuàng)生物是何時(shí)創(chuàng)立的？公司的結(jié)構(gòu)是什么樣的呢？
馮博士：公司正式注冊(cè)成立于2019年，目前我們?cè)谥袊?guó)蘇州和美國(guó)賓州分別設(shè)有研發(fā)中心，專(zhuān)注于腫瘤、自身免疫疾病兩大領(lǐng)域的生物制劑研發(fā)。
VB：拓創(chuàng)生物的研發(fā)動(dòng)力來(lái)自于哪里？你們與其它生物科技公司的不同之處在哪？
馮博士：我們有兩大創(chuàng)新藥物研發(fā)技術(shù)平臺(tái)，它們好比拉動(dòng)整個(gè)公司前行的雙引擎。我們的第一個(gè)引擎被稱(chēng)為T(mén)avoPrecise?，是一個(gè)樂(lè)高式的PLUG-IN多抗研發(fā)平臺(tái)。這個(gè)平臺(tái)采用類(lèi)似樂(lè)高積木的PLUG-IN模塊，在考慮靶點(diǎn)、作用機(jī)制、疾病類(lèi)型等情況下，充分利用蛋白工程技術(shù)來(lái)實(shí)現(xiàn)多特異、多功能的抗體研發(fā)。在該平臺(tái)上，我們可以對(duì)抗體分子加載諸多功能模塊，比如：
“歸巢模塊”，能使抗體具備更強(qiáng)的疾病組織選擇性；“盾牌模塊”，能使抗體分子在達(dá)到疾病組織前不與正常細(xì)胞的表達(dá)靶標(biāo)相結(jié)合，從而使藥物具有更好的治療窗口（Therapeutic Index）和更低的毒副作用；“內(nèi)吞模塊”，能使抗體分子在達(dá)到疾病組織后有效地進(jìn)入細(xì)胞之中。除了這些模塊以外，拓創(chuàng)還有多種其它的模塊技術(shù)（在此便不一一詳列），以實(shí)現(xiàn)療效和安全性的最大化。
此外，我們還有一個(gè)專(zhuān)注于攻克不可成藥靶點(diǎn)的TavoMIP?(多環(huán)肽技術(shù))。眾所周知，小分子藥物的特點(diǎn)是分子量小，而特異性較弱。它雖然可以進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，但因?yàn)榉肿芋w積太小，在阻斷蛋白質(zhì)分子間相互作用方面(PPI，Protein-Protein Interaction)，它無(wú)法達(dá)到有效的目的?？贵w藥物雖然在控制蛋白質(zhì)靶點(diǎn)時(shí)具有特異性和強(qiáng)效性，但由于體積太大，無(wú)法穿透細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部。
因此，許多胞內(nèi)靶標(biāo)對(duì)抗體藥物來(lái)說(shuō)都具有“不可成藥”（undruggable）的特性。TavoMIP?技術(shù)平臺(tái)利用蛋白工程技術(shù)，開(kāi)發(fā)出多環(huán)肽，既解決了小分子藥物體積小和特異性弱的問(wèn)題、又解決了大分子藥物無(wú)法穿透細(xì)胞膜的麻煩。多環(huán)的設(shè)計(jì)還能更有效地控制靶蛋白的活性，并可以進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)遞送，得以實(shí)現(xiàn)最佳的PPI調(diào)控功能。
蛋白質(zhì)分子間相互作用構(gòu)想圖
除了這兩個(gè)研發(fā)平臺(tái)，為了高效、高質(zhì)、并精準(zhǔn)地篩選藥物候選分子，拓創(chuàng)還有一個(gè)自主研發(fā)，用于早期藥物分子發(fā)現(xiàn)的TavoSelect?噬菌體庫(kù)。這個(gè)噬菌體庫(kù)的創(chuàng)新性，體現(xiàn)在它能提供高度多樣化的全人源抗體序列，可應(yīng)用于VHH、scFv、IgG、多特異性抗體、融合蛋白以及宿主細(xì)胞表面受體、多環(huán)肽等多類(lèi)型生物制劑的篩選和開(kāi)發(fā)。目前，我們噬菌體庫(kù)的容量已擴(kuò)展至1.2 x 10的14次方，而且還在持續(xù)不斷擴(kuò)容中。
通過(guò)獨(dú)特的Biopanning篩選程序、NGS分析以及深度學(xué)習(xí)模塊，TavoSelect? 噬菌體庫(kù)可以使我們的團(tuán)隊(duì)能加速獲得和優(yōu)化先導(dǎo)候選藥物分子，縮短分子篩選時(shí)間30%-50%。此外，通過(guò)加入生物計(jì)算算法，我們?cè)诤Y選階段就能夠模擬并預(yù)估其在體外的療效、CMC生產(chǎn)難易性等等。利用這個(gè)獨(dú)特的自主研發(fā)技術(shù)平臺(tái)，我們還能夠發(fā)現(xiàn)含GPCRs、低同源蛋白交叉反應(yīng)、以及某些獨(dú)特的抗體表位等諸多難成藥靶點(diǎn)。
TavoSelect?噬菌體庫(kù)已經(jīng)吸引了業(yè)界多個(gè)生物制藥巨頭的關(guān)注，正在探討后續(xù)的研發(fā)與合作。
三款新藥今年將提交3個(gè)IND，
另三款新藥將很快啟動(dòng)CMC
VB：拓創(chuàng)生物的研發(fā)管線是如何布局的？你們研發(fā)的藥物將何時(shí)面市？
馮博士：我們的研發(fā)管線還是比較豐富的。2021年下半年，我們將會(huì)有三款自身免疫領(lǐng)域的新藥提交IND申報(bào)。此外，我們有另外三款腫瘤領(lǐng)域的新藥正處于構(gòu)建穩(wěn)定細(xì)胞株的階段，很快也會(huì)啟動(dòng)CMC，預(yù)計(jì)將在明年提交IND申報(bào)。除了這六款藥物以外，我們還有多個(gè)創(chuàng)新型靶點(diǎn)的新藥正在開(kāi)展早期的概念性驗(yàn)證（POC）階段。當(dāng)然，我們的創(chuàng)新MIP多環(huán)肽藥物的推進(jìn)也是在如火如荼之中。
為了不斷提升公司的研發(fā)能力，拓創(chuàng)生物也積極和全球其它生物制藥公司進(jìn)行一系列的合作開(kāi)發(fā)或交易授權(quán)。同時(shí)，我們還與一些國(guó)際知名大學(xué)、研究機(jī)構(gòu)開(kāi)展前瞻性技術(shù)方向上的科研合作，以為公司在未來(lái)開(kāi)創(chuàng)出更多First-In-Class的新藥。
VB：能夠介紹一下公司最近的融資嗎？
馮博士：今年Q1，拓創(chuàng)生物相繼完成了數(shù)千萬(wàn)美元的A+輪超額融資。其中，A1輪融資由元生創(chuàng)投領(lǐng)投，由元禾控股、聚明創(chuàng)投、聯(lián)新資本跟投；A2輪融資則由廣發(fā)信德、清松資本和嵐湖資本聯(lián)合投資；而A3輪融資則由前海母資本領(lǐng)投，清松資本和嵐湖資本跟投。
多個(gè)A+ 輪融資所募集的資金將用于加速公司基于TavoPrecise平臺(tái)自主研發(fā)的三款抗體藥物（Tavo111，Tavo103，Tavo101）的CMC生產(chǎn)及臨床申報(bào)，同時(shí)也用于加強(qiáng)其它多種抗癌雙抗、多抗、以及多環(huán)肽（MIP）新藥的研發(fā)。
VB：最后，作為一位在制藥行業(yè)戰(zhàn)績(jī)顯赫，卻依然不斷在科學(xué)高峰上攀登的老帥，您有什么話語(yǔ)想和業(yè)內(nèi)的年輕人分享嗎？
馮博士：“Don't just aspire to make a living. Aspire to make a difference.” 這是丹澤爾·華盛頓(Denzel Washington) 在2015年的一次演講中最鼓舞人心的話，也是我的座右銘。
工作的意義，不能只為謀生，也要有所作為，在自己所屬的領(lǐng)域上發(fā)光發(fā)熱。人生一世過(guò)得很快，我們不要只想著自己從這個(gè)世界里獲得什么，有時(shí)也應(yīng)該思考一下，我們可以做些什么，留下一些印記，讓這個(gè)世界變得更好。我個(gè)人覺(jué)得，這才是生命本該有的價(jià)值和意義，這亦是我和Mark創(chuàng)立Tavotek的真正目的。
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