人類基因組草圖，拉開了未來精準醫(yī)療的帷幕。
首先，從中心法則講起：遺傳信息從DNA傳遞給RNA，再從RNA到蛋白質(zhì)。這一過程，完成了遺傳信息的轉(zhuǎn)錄和翻譯，信息的維度也相應(yīng)呈數(shù)量級的增加。從基因的角度來看，人類大約僅有2萬個基因，但是通過轉(zhuǎn)錄的調(diào)控、翻譯的修飾等，信息將上升1~2個數(shù)量級。再經(jīng)過蛋白的修飾、蛋白與蛋白的相互作用等，蛋白行使生命活動的相應(yīng)功能。
所以，在廣義的生命活動里，基因更像是一個藍圖，這張藍圖更多描繪的是未來事情發(fā)生的可能性?；蛲蛔兒捅磉_的檢測在很多情況下不能直接反應(yīng)疾病蛋白質(zhì)的活性和免疫系統(tǒng)的狀態(tài)，因此在很多情況下無法準確的預(yù)示藥效和指導(dǎo)新藥研發(fā)和臨床用藥。
以腫瘤為例，患者可能會攜帶一個致癌基因的突變，但這個突變會不會導(dǎo)致增值的異常，隨之可能會帶來腫瘤，仍是不確定的。因此，是否真的會導(dǎo)致腫瘤，這就需要許多信息的整合去整體的預(yù)測。
但如果站在蛋白質(zhì)的水平上，蛋白質(zhì)表達與否、表達量的多少，這與基因組、轉(zhuǎn)錄組層面的信息往往并不一致。蛋白質(zhì)的修飾，在功能調(diào)節(jié)上起更加重要的作用，特別是磷酸化修飾，往往代表蛋白的激活與否，與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)。蛋白質(zhì)的修飾和活性是在基因?qū)用鏌o法檢測和預(yù)測的。雖然相比于研究基因組學(xué)，蛋白的相互作用信息量龐大，但是好處在于只要知道了關(guān)鍵蛋白和相關(guān)疾病的關(guān)系，就可以直接應(yīng)用于臨床。
基因組技術(shù)在過去十幾年創(chuàng)造了巨大價值。未來，蛋白質(zhì)組學(xué)也同樣具有廣闊的發(fā)展價值，腫瘤精準醫(yī)療的蛋白質(zhì)組學(xué)時代也在逐步來臨。
團隊來自北大，技術(shù)源于諾獎
盡管代表蛋白激活與否的磷酸化激酶，其功能意義經(jīng)過幾十年基礎(chǔ)研究已經(jīng)較為清晰，重要性早已得到公認，但一直缺乏高效穩(wěn)定的檢測技術(shù)。嘉華藥銳科技(珠海)有限公司（以下簡稱嘉華藥銳）則采用多重靶向蛋白質(zhì)組學(xué)質(zhì)譜檢測技術(shù)，助力新藥研發(fā)，提高精準治療效果。
嘉華藥銳是一家聚焦于腫瘤早篩和制藥領(lǐng)域的蛋白組學(xué)公司，創(chuàng)始人&CEO鄭乃中，北大細胞生物學(xué)博士，曾在北大從事多年的研究工作，主要研究領(lǐng)域是腫瘤遷移方向、神經(jīng)發(fā)育方向和基因編輯方向，論文發(fā)表于PNAS、Genetics等期刊。
2015年，鄭乃中作為美因基因（現(xiàn)已在港交所提交IPO申請）聯(lián)合創(chuàng)始人，帶領(lǐng)美因基因從0到1。也是因為在美因任職時期深耕于基因組學(xué)領(lǐng)域，鄭乃中發(fā)現(xiàn)，隨著基因組學(xué)的發(fā)展，腫瘤領(lǐng)域的不少問題都被基因組學(xué)技術(shù)解決。
但是基因組學(xué)方面的應(yīng)用本身檢測的大部分是預(yù)測性的指標，并不能代表真正的生命活動進行的狀態(tài)，這使得基因組學(xué)僅能解決20%的問題，大部分的問題更需要蛋白組學(xué)技術(shù)的介入，檢測蛋白組學(xué)的指標。
大量未滿足的臨床需求亟待新技術(shù)解決。
2019年，鄭乃中以蛋白組學(xué)為核心，創(chuàng)辦了嘉華藥銳，從基因測序跨越到蛋白測序。提起再次創(chuàng)業(yè)的跨行之舉，鄭乃中提到，“其實這兩個技術(shù)是'師出同門’，均來自于英國生物化學(xué)家弗雷德里克·桑格（FrederickSanger）。桑格也因蛋白質(zhì)和DNA測序于1958年和1980年兩次獲得諾貝爾化學(xué)獎。這兩個技術(shù)都是諾獎級別，也都在精準醫(yī)學(xué)領(lǐng)域奠定了研究基礎(chǔ)。”
不止核心技術(shù)“師出同門”，嘉華藥銳的核心人員也均“師出北大”。
鄭乃中的大師兄——董事長兼首席科學(xué)家李順成教授，師從Tony Pawson教授（英，美，加多國科學(xué)院士，八次提名諾貝爾獎）。此前，李順成教授的研究組開發(fā)并首創(chuàng)了利用蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域特異性超親體的方法。從2006年至今，李順成教授在Nature,Cell,Mol.Cell,Science Signaling,PNAS,EMBOJ.等學(xué)術(shù)雜志上發(fā)表文章超50篇，并從2006年開始先后擔(dān)任加拿大國家蛋白質(zhì)組學(xué)和癌癥機理研究研發(fā)主席。
2013年5月和6月，李順成教授連續(xù)兩次在細胞雜志子刊Mol Cell上以通訊作者發(fā)表文章。截至2020年，李順成博士在高影響因子的國際雜志上發(fā)表了超過120篇文章。
此外，李順成教授還是加拿大西安大略大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物質(zhì)譜實驗室主任，他首創(chuàng)了西安大略大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一個高通量生物實驗室，該實驗室擁有多肽合成、蛋白表達純化、芯片打印、檢測和數(shù)據(jù)分析等一整套芯片技術(shù)研究、開發(fā)和應(yīng)用的先進儀器。李順成教授的實驗室應(yīng)用質(zhì)譜技術(shù)解碼蛋白質(zhì)修飾癌癥機理，開發(fā)超親體在癌癥的研究、診斷及治療中的應(yīng)用。
除了鄭乃中和李順成，嘉華藥銳的合伙人肖云、劉怡等也均來自北大，在臨床研究和IVD領(lǐng)域都有超過15年的從業(yè)經(jīng)驗。嘉華藥銳團隊成員彼此熟識多年，并且具有跨學(xué)科跨行業(yè)的科研與產(chǎn)業(yè)經(jīng)驗。
專利技術(shù)SH2 Superbinder：
提供從新藥靶點發(fā)現(xiàn)到臨床伴隨診斷的閉環(huán)應(yīng)用
在核心隊伍的帶領(lǐng)下，嘉華藥銳以2015年Nature發(fā)表的人類蛋白質(zhì)組草圖為研究基礎(chǔ)，利用蛋白組學(xué)技術(shù)，從蛋白層面重新定義腫瘤的分子分型。傳統(tǒng)蛋白質(zhì)組學(xué)研究方法想要更適用于臨床，有四點可以優(yōu)化。
首先是樣本制備的復(fù)雜性。傳統(tǒng)蛋白組學(xué)對樣本質(zhì)量要求極高，需蛋白三級結(jié)構(gòu)完整才能檢測，因此僅能使用新鮮冰凍組織樣本。其它樣本很難檢測到磷酸化信號（磷酸化蛋白組學(xué)是對腫瘤最直接的診斷方式，磷酸化修飾異常會導(dǎo)致多種疾病，包括癌癥或神經(jīng)變性疾病，通過對蛋白磷酸化過程的了解，能夠助力研究人體生理和病理的發(fā)生過程，進一步可將其轉(zhuǎn)化用于藥物開發(fā)和病理診斷）。
其次是傳統(tǒng)質(zhì)譜儀器操作復(fù)雜，自動化程度不高，對操作人員要求高，阻礙醫(yī)院內(nèi)大規(guī)模使用。在通常情況下，研究人員在進行質(zhì)譜分析之前，都采用離子交換層析或親和捕獲層析，如通過金屬氧化物親和層析來富集消化的蛋白中的磷酸肽。但是在這些富集的方法中存在分子間相互作用的固有局限性，導(dǎo)致在固液界面處存在位阻和擴散限制。
再而是傳統(tǒng)方法只適合檢測高豐度蛋白，但是磷酸化蛋白質(zhì)的豐度較低，低豐度蛋白很容易漏檢，而這些卻往往是真正可能的生物標志物。
最后是傳統(tǒng)基于抗體的方法很難做到大通量和普適，抗體靈敏度和特異性提高是一個很艱難的過程。抗體由于識別的是蛋白的表面抗原，天然就會帶來較高假陽性和假陰性，是一種有偏方法，因此很難作為蛋白組學(xué)工具。
嘉華藥銳利用專利技術(shù)超親體技術(shù)，（SH2 Superbinder，酪氨酸磷酸化修飾蛋白質(zhì)富集技術(shù)），可不依賴蛋白的三級結(jié)構(gòu)，經(jīng)過變性的蛋白依然可以檢測。石蠟切片（FFPE）樣本、福爾馬林固定樣本、穿刺樣本、血液樣本，均能完成檢測。嘉華藥銳這種基于抗體的有偏蛋白富集技術(shù)，有效提高臨床應(yīng)用的靈敏度、特異性、穩(wěn)定性。
通過酪氨酸磷酸化修飾蛋白質(zhì)富集技術(shù)，能直接檢測靶向藥和免疫藥用藥位點的激活，提供酪氨酸激酶磷酸化譜全譜信息，整合定向蛋白質(zhì)組學(xué)分析策略，對痕量樣本進行蛋白質(zhì)組學(xué)分析，準確測定藥物靶點蛋白或免疫系統(tǒng)調(diào)控蛋白的活性狀態(tài)，從而為靶向用藥和免疫治療的精準使用提供有效的信息。
在應(yīng)用方面，目前酪氨酸磷酸化修飾蛋白質(zhì)富集技術(shù)的應(yīng)用方向可分為制藥到臨床兩大領(lǐng)域。
在制藥應(yīng)用方面，利用酪氨酸磷酸化修飾蛋白質(zhì)富集技術(shù)，可系統(tǒng)繪制所有酪氨酸激酶通路，繪制免疫反應(yīng)信號通路，定義腫瘤分子分型；還可定量分析發(fā)現(xiàn)發(fā)病機理與抗藥原因，發(fā)現(xiàn)“新”的藥物治療靶點和生物標志物Biomarker。
在臨床應(yīng)用方面，利用磷酸化修飾蛋白質(zhì)富集技術(shù)可發(fā)現(xiàn)每一個病人靶向治療和免疫治療的蛋白靶點，指導(dǎo)個性化用藥；還可追蹤耐藥和復(fù)發(fā)在蛋白靶點層面的變化，指導(dǎo)用藥方案調(diào)整。
嘉華藥銳的專利技術(shù)提供了從新藥靶點發(fā)現(xiàn)到臨床伴隨診斷的全鏈條應(yīng)用。目前，該核心專利PCT已獲批準，中國專利已獲得授權(quán)。
基于靶向蛋白組學(xué)的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)：
從科研服務(wù)和藥企CRO、LDT、IVD直至創(chuàng)新藥物研發(fā)
目前，嘉華藥銳所提供的主要服務(wù)也多集中在為創(chuàng)新型藥企提供CRO服務(wù)和與臨床專家合作進行前瞻性研究方面。
提及具體發(fā)展階段，鄭乃中介紹道：“目前在臨床方向嘉華藥銳正處于從科研服務(wù)向LDT邁進的過程中，是一個技術(shù)穩(wěn)定到逐步放量的過程。在藥企方向，得益于政策的助力，目前國內(nèi)整個創(chuàng)新藥的態(tài)勢發(fā)展明朗。國內(nèi)從最開始的fast follow到現(xiàn)在真的有創(chuàng)新藥企愿意去做不一樣的靶點，去做沒有人研究過的機制。
“這些需求是傳統(tǒng)CRO所不能解決的，因此我們也積極與賽默飛等企業(yè)合作，共同利用蛋白組學(xué)去實現(xiàn)源頭的創(chuàng)新。在臨床方面，我們則與協(xié)和等幾十家大型三甲醫(yī)院建立了合作關(guān)系，去幫助臨床入組的篩選、臨床伴隨診斷等。”
提及未來的發(fā)展，鄭乃中表示：“在目前的發(fā)展過程中，嘉華藥銳通過與創(chuàng)新藥企和臨床專家合作，去助力癌癥精準醫(yī)療水平的提高、推動建立蛋白組學(xué)質(zhì)譜檢測的行業(yè)標準。
“我們也會同步開發(fā)免疫技術(shù)平臺上的IVD體外伴隨診斷產(chǎn)品，并通過不斷積累的數(shù)據(jù)去加速Biomarker的發(fā)現(xiàn)和創(chuàng)新藥物的研發(fā)。最終，嘉華藥銳兩方向的努力將會勝利“會師”，積累臨床疾病的靶點信息數(shù)據(jù)和大量藥物作用靶點的數(shù)據(jù)，當數(shù)據(jù)打通的時候，嘉華藥銳會用數(shù)據(jù)來對接'醫(yī)’、'藥’這兩個巨大的領(lǐng)域，達到基于靶向蛋白組學(xué)的轉(zhuǎn)化?！?/span>
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