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撰文：武漢大學(xué) 羅軍（外籍）

專家審核：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶 教授

肥胖已經(jīng)成為一種全球性的健康流行病，與肥胖相關(guān)的癌癥患病率也顯著增加。肥胖相關(guān)的惡性腫瘤為細(xì)胞免疫療法的成功應(yīng)用提供了一個獨(dú)特的挑戰(zhàn)。近年來，越來越多的研究者將諸如NK等免疫細(xì)胞應(yīng)用到肥胖相關(guān)的癌癥治療的研究中。最新發(fā)表的文獻(xiàn)指出[3]，NK細(xì)胞療法是肥胖相關(guān)癌癥治療的新前沿。NK細(xì)胞療法有望克服肥胖相關(guān)癌癥的免疫功能障礙。

肥胖是中國和世界其他地區(qū)日益嚴(yán)重的問題。肥胖是指體內(nèi)脂肪過多堆積，會導(dǎo)致嚴(yán)重的健康問題。體重指數(shù) (BMI) 是一個人是否肥胖的重要指標(biāo)。BMI 根據(jù)體重和身高估算成年人的體脂量。肥胖者的BMI大于30。肥胖與各種癌癥之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性。

肥胖相關(guān)癌癥的主要原因是慢性炎癥以及胰島素和其他激素水平升高。肥胖會導(dǎo)致脂肪組織發(fā)生慢性炎癥，從而增加患膽囊癌和肝癌的風(fēng)險。

肥胖還會導(dǎo)致胰島素抵抗，從而導(dǎo)致胰腺產(chǎn)生更多的胰島素。在肥胖人群中，一種稱為胰島素樣生長因子 1 (IGF-1) 的生長激素水平升高，可刺激癌細(xì)胞的生長。這種生長激素的作用持續(xù)時間在肥胖人群中也會增加。IGF-1 和胰島素水平升高會增加患子宮內(nèi)膜癌、腎癌、前列腺癌和結(jié)腸癌的風(fēng)險。肥胖會提高一種叫做雌二醇的性類固醇激素水平，這種激素會導(dǎo)致乳腺癌、卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌。

國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）2020年報告指出肥胖會增加患13種不同癌癥的風(fēng)險—多發(fā)性骨髓瘤、胰腺癌、腦膜瘤、絕經(jīng)后乳腺癌、食道癌、胃癌、結(jié)直腸癌、甲狀腺癌、膽囊癌 、肝癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌和腎癌。隨著肥胖人口的增加，肥胖相關(guān)癌癥的發(fā)病率也在增加。這些與肥胖相關(guān)的癌癥沒有有效的治療方法，而且存活率很低。

圖顯示由肥胖引起的癌癥(來自文獻(xiàn)1)

自然殺傷細(xì)胞（NK 細(xì)胞）屬于稱為淋巴細(xì)胞的白細(xì)胞亞類。它們在體內(nèi)巡邏，消滅癌細(xì)胞和被病毒感染的細(xì)胞。NK 細(xì)胞是人體先天免疫系統(tǒng)的一部分，是抵御病原體和惡性腫瘤的第一道防線。它們通常被稱為免疫系統(tǒng)的“瑞士軍刀”，因為它們可以識別并殺死各種異常細(xì)胞。NK細(xì)胞只能在短時間內(nèi)存活，并且不會在體內(nèi)積極增殖。

NK 細(xì)胞可以區(qū)分健康細(xì)胞和異常細(xì)胞，因為健康細(xì)胞的表面具有稱為主要組織相容性復(fù)合體 (MHC) 的蛋白質(zhì)。癌細(xì)胞等異常細(xì)胞的表面 MHC 較少，這有助于 NK 細(xì)胞將這些細(xì)胞識別為非自身細(xì)胞。

NK 細(xì)胞有幾種受體可以激活和抑制它們攻擊靶細(xì)胞。正常細(xì)胞表面的 MHC 與 NK 細(xì)胞的抑制性受體結(jié)合，從而阻止NK攻擊這些正常的細(xì)胞。癌細(xì)胞表面沒有足夠的 MHC 與 NK 細(xì)胞的抑制性受體結(jié)合，因此它們會被 NK 細(xì)胞清除。

NK 細(xì)胞可以啟動抗腫瘤活性，即使它們之前沒有接觸過癌細(xì)胞上的抗原。其他淋巴細(xì)胞如細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞只有在之前接觸過這些細(xì)胞時才能消除癌細(xì)胞。NK 細(xì)胞的這種獨(dú)特能力使其成為治療肥胖相關(guān)癌癥的有吸引力的選擇。

圖片來自文獻(xiàn)[3]

使用 NK 細(xì)胞治療肥胖相關(guān)癌癥的另一個原因是它們會產(chǎn)生稱為細(xì)胞因子的細(xì)胞信號分子，負(fù)責(zé)針對癌細(xì)胞的早期免疫反應(yīng) [2]。這些細(xì)胞因子還指導(dǎo)其他免疫細(xì)胞攻擊和消滅癌細(xì)胞。

研究人員認(rèn)為，NK 細(xì)胞療法比 T 細(xì)胞療法更便宜、更安全，而且可以從各種來源輕松獲得。NK 細(xì)胞可以從干細(xì)胞和健康供體的外周血和臍帶血中獲得。

臨床試驗表明，未經(jīng)修飾的 NK 細(xì)胞還可以增強(qiáng)機(jī)體對癌細(xì)胞的免疫反應(yīng)。因此，未修飾的 NK 細(xì)胞和CAR-NK細(xì)胞（嵌合抗原受體 CAR修飾的 NK 細(xì)胞）均可用于靶向和消除癌細(xì)胞。

NK 細(xì)胞療法的另一個優(yōu)點(diǎn)是 NK 細(xì)胞療法不會引起移植物抗宿主病 (GvHD) [3]。GvHD 是一種疾病，比如由移植的免疫細(xì)胞攻擊受體的體細(xì)胞所導(dǎo)致。

此外，NK 細(xì)胞療法引起細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）這種危及生命的并發(fā)癥的風(fēng)險也很低 [4]。CRS是 CAR T 細(xì)胞的常見副作用，主要是由于免疫細(xì)胞積極地將大量細(xì)胞因子釋放到血流中，導(dǎo)致發(fā)燒和多器官功能障礙。

CAR-T 細(xì)胞可引起患者的神經(jīng)毒性，受影響的患者會出現(xiàn)癲癇發(fā)作、精神錯亂、頭痛和意識模糊等臨床癥狀。與 CAR-T 細(xì)胞相比，NK 細(xì)胞療法的神經(jīng)毒性風(fēng)險較低。

參考文獻(xiàn)

[1] Centers for Disease Control and Prevention (2022). Obesity and Cancer, https://www.cdc.gov/cancer/obesity/index.htm

[2] O’Shea, D., & Hogan, A. E. (2019). Dysregulation of natural killer cells in obesity. Cancers, 11(4), 573.

[3] Mylod, E., Lysaght, J., & Conroy, M. J. (2022). Natural killer cell therapy: A new frontier for obesity-associated cancer. Cancer Letters, 215620.

[4] Islam, R., Pupovac, A., Evtimov, V., Boyd, N., Shu, R., Boyd, R., & Trounson, A. (2021). Enhancing a natural killer: modification of NK cells for cancer immunotherapy. Cells, 10(5), 1058.