作者：Dr.韋
中風(fēng)又叫腦卒中，是造成全世界致死和致殘的第二大常見疾病。缺血性腦卒中是最常見的中風(fēng)類型，占總患病人數(shù)的87%[1]。盡管人們對中風(fēng)的了解越來越深，但目前仍然缺乏有效的治療藥物。近年來，干細(xì)胞治療的巨大潛力吸引了很多科研工作者，腦卒中動(dòng)物模型的大量試驗(yàn)研究也表明，干細(xì)胞治療中風(fēng)具有良好的效果。
于是，網(wǎng)絡(luò)上關(guān)于干細(xì)胞治療中風(fēng)的文章開始層出不窮，有些甚至打著“干細(xì)胞技術(shù)讓中風(fēng)患者告別偏癱”的標(biāo)題，這給很多患者造成了同樣的疑問——干細(xì)胞治療中風(fēng)到底有多成熟？干細(xì)胞技術(shù)真的能夠用于臨床治療中風(fēng)了？
從事神經(jīng)內(nèi)科臨床工作22年的江蘇省蘇北人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任徐俊教授在《中國卒中學(xué)會(huì)》上撰寫了一篇解讀性文章，他說，“與糖尿病、骨骼等其它系統(tǒng)疾病的干細(xì)胞研究相比，腦卒中的干細(xì)胞治療只能說是‘才露尖尖角’”。
今天，借這篇文章給大家介紹一下目前干細(xì)胞治療中風(fēng)的進(jìn)展，希望通過一些研究案例來幫助大家理解干細(xì)胞治療中風(fēng)到底有多成熟？
干細(xì)胞治療中風(fēng)的進(jìn)展
干細(xì)胞治療腦卒中所涉及的基本機(jī)制包括抗凋亡、抗炎、促進(jìn)血管和神經(jīng)的再生、形成新的神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)回路、抗氧化和血腦屏障的保護(hù)。中風(fēng)治療研究中常用的干細(xì)胞類型有外源性干細(xì)胞和內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞，外源性干細(xì)胞包括胚胎干細(xì)胞、造血干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞以及誘導(dǎo)多能干細(xì)胞等[2]。
臨床前數(shù)據(jù)表明，細(xì)胞療法對改善中風(fēng)治療十分具有潛力。截止目前，在clinicaltrials.gov上登記注冊的干細(xì)胞治療中風(fēng)的臨床研究共計(jì)47項(xiàng)。這些臨床研究表明干細(xì)胞治療中風(fēng)取得了重要進(jìn)展。
在編號(hào)為NCT01501773的臨床試驗(yàn)中，共有120名亞急性缺血性卒中患者參與，他們被隨機(jī)分配到靜脈輸注自體間充質(zhì)干細(xì)胞組或?qū)φ战M，這項(xiàng)隨機(jī)、對照試驗(yàn)表明間充質(zhì)干細(xì)胞注射是安全的，不過在這項(xiàng)試驗(yàn)中干細(xì)胞治療中風(fēng)的效果并不顯著[3]。
另一項(xiàng)編號(hào)為NCT01287936.的臨床試驗(yàn)對18名慢性卒中患者開展了為期2年的開放式單臂試驗(yàn)，評估了源于間充質(zhì)干細(xì)胞的SB623細(xì)胞移植的安全性和臨床結(jié)果。治療1個(gè)月后，患者就出現(xiàn)了改善跡象。目前該試驗(yàn)正在招募更多的志愿者，準(zhǔn)備開展下一階段臨床試驗(yàn)[4]。
接下來介紹一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、劑量遞增試驗(yàn)——MASTERS。這項(xiàng)試驗(yàn)由Athersys公司開展，目的是評估成體干細(xì)胞治療早期腦卒中。他們開發(fā)的療法也被稱為MultiStem干細(xì)胞治療。近期，Athersys公司公布了II期臨床試驗(yàn)結(jié)果，證明了MultiStem干細(xì)胞治療中重度缺血性腦卒的可行性和安全性。臨床試驗(yàn)招募了急性腦卒中患者，在發(fā)病后24-48小時(shí)內(nèi)，隨機(jī)給予MultiStem 或安慰劑治療。接受MultiStem干細(xì)胞治療后，患者1年內(nèi)康復(fù)持續(xù)改善，并且體內(nèi)促炎性細(xì)胞因子和炎性免疫細(xì)胞水平顯著降低，免疫抑制相關(guān)感染也有所減少[5]?；贗I臨床試驗(yàn)的積極結(jié)果，目前Athersys公司正在計(jì)劃開展III期臨床試驗(yàn)。
值得注意的是，以上所描述的干細(xì)胞治療中風(fēng)均屬于臨床研究階段，干細(xì)胞治療中風(fēng)進(jìn)入臨床應(yīng)用還有待時(shí)日。
干細(xì)胞治療中風(fēng)仍存在一些爭議性問題
雖然多項(xiàng)研究證實(shí)了干細(xì)胞治療中風(fēng)的有效性，但當(dāng)前仍然存在一些有爭議的問題，包括最佳的治療時(shí)機(jī)、細(xì)胞的數(shù)量以及安全性等。
如果以激活內(nèi)源性修復(fù)機(jī)制和抑制細(xì)胞凋亡為目的，那么越早輸入干細(xì)胞患者受益越大。研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞移植分泌的活性物質(zhì)的神經(jīng)保護(hù)作用只維持前3-7天，之后干細(xì)胞功能會(huì)保持沉默[6]。然而，如果是以取代梗死組織、重建新神經(jīng)元回路為目的，那么晚些輸入干細(xì)胞獲益會(huì)更大。干細(xì)胞移植的最佳時(shí)機(jī)一直存在爭議，科研人員在比較急性期和慢性期的干細(xì)胞治療時(shí)得出了矛盾的結(jié)果[7,8]，因而仍需更多的研究來探討干細(xì)胞治療中風(fēng)的最佳時(shí)機(jī)。
治療時(shí)所需要干細(xì)胞的量仍然是尚未確定的問題。根據(jù)不同的干細(xì)胞類型和不同的輸入方式，治療所需的量將有所不同。過量的干細(xì)胞可能會(huì)增加形成腫瘤和血栓的風(fēng)險(xiǎn)，過少的干細(xì)胞則達(dá)不到臨床效果。干細(xì)胞治療在臨床上廣泛應(yīng)用之前，需要進(jìn)一步研究最佳細(xì)胞數(shù)量的問題。
安全性是干細(xì)胞治療中風(fēng)進(jìn)入臨床應(yīng)用前必須要確保的問題，未來干細(xì)胞治療中風(fēng)的研究不僅要注重療效，還要注重減少不良反應(yīng)的發(fā)生率。2014年的一項(xiàng)薈萃分析顯示，干細(xì)胞治療中風(fēng)時(shí)死亡、癲癇發(fā)作和感染發(fā)生率分別為13%、15%和15%[9]。另外，細(xì)胞提取、制備和給藥過程也會(huì)引起疾病風(fēng)險(xiǎn)，例如免疫反應(yīng)和形成血栓[10]。干細(xì)胞治療的安全性仍需更多的驗(yàn)證。
干細(xì)胞治療中風(fēng)要在技術(shù)成熟和國家批準(zhǔn)之后
臨床上利用干細(xì)胞來治療中風(fēng)，除了要解決技術(shù)層面的問題，還需得到國家的批準(zhǔn)。目前，國家在大力支持干細(xì)胞技術(shù)的研究與臨床轉(zhuǎn)化，我國干細(xì)胞迎來了利好時(shí)機(jī)。對于細(xì)胞治療的監(jiān)管體系，國家也正在商討，根據(jù)國家衛(wèi)計(jì)委和食藥監(jiān)總局相關(guān)負(fù)責(zé)人表示，細(xì)胞治療的監(jiān)管思路和措施預(yù)計(jì)在今年年底或明年正式出臺(tái)。
2015年頒布的《干細(xì)胞臨床研究管理辦法（試行）》和《干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制和臨床前研究指導(dǎo)原則（試行）》，明確了干細(xì)胞臨床研究管理是以《藥品管理法》為依據(jù)，由國家衛(wèi)計(jì)委與食藥監(jiān)總局和省級兩委局共同監(jiān)管。2016年，《細(xì)胞制品研究與評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（征求意見稿）的發(fā)布，又為干細(xì)胞治療的上市打通了道路。
這就意味著干細(xì)胞治療中風(fēng)需在國家的監(jiān)督下進(jìn)行。隨著技術(shù)的發(fā)展和國家監(jiān)管的完善，相信干細(xì)胞治療中風(fēng)會(huì)迎來新局面。
參考文獻(xiàn)：
【1】Y. Xia, W. Cai, A. W. Thomson, and X. Hu, “Regulatory T cell therapy for ischemic stroke: how far from clinical translation?” Translational Stroke Research, vol. 7, no. 5, pp. 415–419, 2016.
【2】Neuroprotective Effects of Stem Cells in Ischemic Stroke, DOI：https://doi.org/10.1155/2017/4653936
【3】Intravenous autologous bone marrow mononuclear stem cell therapy for ischemic stroke: a multicentric, randomized trial.doi: 10.1161/STROKEAHA.
【4】Clinical Outcomes of Transplanted Modified Bone Marrow-Derived Mesenchymal Stem Cells in Stroke: A Phase 1/2a Study. doi: 10.1161/STROKEAHA.116.012995.
【5】Hess D , Wechsler LR , Clark W , et al . MultiStem in acute stroke treatment to enhance recovery study (MASTERS): A multicenter, randomize, double-blind, placebo-controlled trial of MultiStem in acute ischemic stroke. Lancet Neurology (Epub ahead of print: 2017).
【6】K. I. Park, M. A. Hack, J. Ourednik et al., “Acute injury directs the migration, proliferation, and differentiation of solid organ stem cells: evidence from the effect of hypoxia-ischemia in the CNS on clonal “reporter” neural stem cells,” Experimental Neurology, vol. 199, no. 1, pp. 156–178, 2006.
【7】 V. Darsalia, S. J. Allison, C. Cusulin et al., “Cell number and timing of transplantation determine survival of human neural stem cell grafts in stroke-damaged rat brain,” Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism, vol. 31, pp. 235–242, 2011.
【8】 U. M. Fischer, M. T. Harting, F. Jimenez et al., “Pulmonary passage is a major obstacle for intravenous stem cell delivery: the pulmonary first-pass effect,” Stem Cells and Development, vol. 18, pp. 683–692, 2009.
【9】H. Jeong, H. W. Yim, Y. S. Cho et al., “Efficacy and safety of stem cell therapies for patients with stroke: a systematic review and single arm meta-analysis,” International Journal of Stem Cells, vol. 7, no. 2, pp. 63–69, 2014.
【10】S. Banerjee, D. Williamson, N. Habib, M. Gordon, and J. Chataway, “Human stem cell therapy in ischaemic stroke: a review,” Age and Ageing, vol. 40, no. 1, pp. 7–13, 2011.
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