一、曲妥珠單抗（Trastuzumab）
曲妥珠單抗是目前臨床應(yīng)用最為廣泛的抗HER2單克隆抗體，1988年由美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌，是為乳腺癌患者帶來(lái)最有效獲益的藥物之一。
一線治療：
1988年獲批所基于的臨床試驗(yàn)是將曲妥珠單抗和標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合用藥與單獨(dú)標(biāo)準(zhǔn)化療相比，發(fā)現(xiàn)使用曲妥珠單抗的患者有顯著改善的總生存期OS（25.1個(gè)月 vs. 20.3個(gè)月）。隨后與曲妥珠單抗組成聯(lián)合用藥用于一線治療的藥物幾乎覆蓋所有的常用化療藥物，如紫杉醇、多西他賽、長(zhǎng)春瑞濱、卡培他濱、吉西他濱等。這些組合都顯示出較高的客觀有效率，無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期也顯著延長(zhǎng)。但是在化療+曲妥珠單抗中再加入一種化療藥物并沒(méi)有進(jìn)一步的提升獲益。曲妥珠單抗最重要的副反應(yīng)是心臟毒性，但是也有臨床試驗(yàn)證實(shí)長(zhǎng)期存活的患者中，心功能不全的患者只占到2.2%，提示長(zhǎng)期使用該藥物的副反應(yīng)是可以接受的。
二線治療：
HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的二線治療，需要曲妥珠單抗與其它HER2阻滯藥物或者化療聯(lián)用，有臨床試驗(yàn)比較了曲妥珠單抗+卡培他濱與卡培他濱單獨(dú)用藥對(duì)曲妥珠單抗+化療一線用藥后疾病進(jìn)展的患者的影響，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）顯著改善，但是總生存期沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。曲妥珠單抗治療后患者的二三線用藥中，曲妥珠單抗與吉西他濱、順鉑等藥物的聯(lián)用也顯示出了一定活性。
二、拉帕替尼（Lapatinib）
拉帕替尼是一種口服的酪氨酸激酶抑制劑（TKI），可以靶向結(jié)合HER1和HER2。與曲妥珠單抗的作用機(jī)制不同，這類TKI藥物可以直接抑制HER受體信號(hào)通路，并且作為一個(gè)小分子抑制劑它還可以穿過(guò)血管進(jìn)入血腦屏障，也就是說(shuō)對(duì)腦轉(zhuǎn)移也有療效，并且小分子抑制劑不用靜脈注射，口服就可以用藥。
拉帕替尼于2007年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)與卡培他濱聯(lián)合治療曲妥珠單抗治療后進(jìn)展的HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。與卡培他濱單藥治療相比，聯(lián)合用藥患者至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）可達(dá)8.4個(gè)月，并且未增加毒副反應(yīng)。同樣，拉帕替尼+曲妥珠單抗與拉帕替尼單藥相比的3期臨床試驗(yàn)顯示無(wú)進(jìn)展生存和總生存顯著改善，這就為患者提供了一個(gè)無(wú)需化療的治療選擇。
目前，拉帕替尼沒(méi)有用作轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療，如果不能耐受化療的話，拉帕替尼+曲妥珠單抗仍然是一個(gè)治療選擇。
拉帕替尼+卡培他濱被用作三線及以后的治療，隨著新的抗HER2藥物的批準(zhǔn)，拉帕替尼的作用不斷下降。
三、帕妥珠單抗（Pertuzumab）
一線治療：
帕妥珠單抗也是人源化的重組單克隆抗體，與曲妥珠的結(jié)合位點(diǎn)不同。理論上講，兩者作用機(jī)制互補(bǔ)，能提供更加全面的抗HER2作用，并顯著增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)。2012年6月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)其上市，與化療和曲妥珠單抗聯(lián)用一線治療HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。3期臨床試驗(yàn)表明，聯(lián)合帕妥珠單抗的治療顯著延長(zhǎng)了患者的無(wú)進(jìn)展生存期（18.5個(gè)月 vs. 12.4個(gè)月），同時(shí)沒(méi)有增加心臟毒性。最近的一項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)進(jìn)行了帕妥珠單抗或安慰劑聯(lián)合曲妥珠單抗+多西他賽的療效比較，證實(shí)帕妥珠單抗組患者的總生存期也大幅增加。
二線治療：
帕妥珠單抗的二線使用在一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了研究，66例接受過(guò)曲妥珠單抗治療并進(jìn)展的HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，使用帕妥珠單抗+曲妥珠單抗的患者客觀反應(yīng)率達(dá)24%，臨床有效率達(dá)50%，不良反應(yīng)率為輕至中度，心臟毒性極小。
四、T-DM1
T-DM1是曲妥珠單抗共價(jià)結(jié)合微管類藥物DM1的新型抗體—藥物偶聯(lián)物，它能利用曲妥珠單抗靶向輸送DM1進(jìn)入HER2陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞且不影響正常細(xì)胞，已經(jīng)被證實(shí)是一種成功的治療策略。
一線治療：
2013年，發(fā)表了TDM1與曲妥珠單抗+多西他賽一線治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的2期臨床試驗(yàn)，兩種治療的PFS為14.2個(gè)月vs. 9.2個(gè)月，客觀反應(yīng)率為64.2% vs. 58%，此外，T-DM1還顯示出較優(yōu)的安全性，臨床前期的總生存期在兩組間類似。 目前，另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)Marianne在363例患者中比較了T-DM1聯(lián)合帕妥珠單抗（T-DM1+P）對(duì)比曲妥珠單抗+紫杉醇（HT）治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效和安全性。2015年首次公布了這一臨床試驗(yàn)的結(jié)果：隨訪35個(gè)月后發(fā)現(xiàn)患者在T-DM1+P、T-DM1以及HT三組中PFS分別為15.2、14.1和13.7個(gè)月，研究者總結(jié)說(shuō)T-DM1+P組的PFS并不優(yōu)于其余兩組，各組間的總體生存率相差不大。再加上T-DM1的價(jià)格較之曲妥珠單抗更為昂貴。因此，T-DM1是曲妥珠單抗+紫杉醇初治后HER-2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一種替代治療，尚不能在成為晚期一線的標(biāo)準(zhǔn)治療。
二線治療：
研究證明T-DM1單藥比卡培他濱聯(lián)合拉帕替尼顯著降低患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)，中位PFS為9.6個(gè)月vs. 6.4個(gè)月，中位OS為30.9個(gè)月 vs. 25.1個(gè)月，但是3級(jí)以上副反應(yīng)發(fā)生率要高一些?；谶@樣的研究結(jié)果，T-DM1于2013年2月獲批單藥用于已接受過(guò)曲妥珠單抗單獨(dú)用藥或與紫杉醇聯(lián)合治療而失敗的HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療。
三線治療：
研究T-DM1三線治療的一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)入組的患者前期接受了曲妥珠單抗、拉帕替尼、蒽環(huán)類藥物、紫杉醇和卡培他濱的治療，最后進(jìn)行T-DM1用藥的客觀反應(yīng)率為34.5%，臨床獲益率為48.2%，中位PFS為6.9個(gè)月，反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為7.2個(gè)月。證實(shí)患者HER2陽(yáng)性的，客觀反應(yīng)率能達(dá)41.3%，中位PFS達(dá)7.3個(gè)月。目前，HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療首選，與拉帕替尼和卡培他濱相比，PFS和OS顯著改善。
五、來(lái)那替尼（Neratinib）
來(lái)那替尼也是一個(gè)小分子抑制劑，口服用藥，在HER2陽(yáng)性的乳腺癌中，能不可逆地結(jié)合pan-HER酪氨酸激酶受體并抑制EGFR、HER2 、HER4 、以及AKT和 MEK的磷酸化。臨床前期的研究表明來(lái)那替尼可以解決曲妥珠單抗的耐藥問(wèn)題。一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)表明，曲妥珠單抗治療失敗的患者中來(lái)那替尼顯示治療帶來(lái)的PFS為22.3周，ORR達(dá)24%，前期未接受曲妥珠治療的患者這兩個(gè)數(shù)據(jù)分別為39.6周和56%。在ExteNET研究中，來(lái)那替尼被用作曲妥珠單抗基礎(chǔ)治療后的序貫治療，3年隨訪結(jié)束后的分析表明，疾病復(fù)發(fā)分險(xiǎn)下降33%。來(lái)那替尼在HER2+的轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的應(yīng)用還有很多試驗(yàn)正在進(jìn)行。
六、靶向治療聯(lián)合內(nèi)分泌治療
臨床上，HER2陽(yáng)性的乳腺癌有不同的亞型，50%左右是HER2富集型的，對(duì)曲妥珠單抗和化療的反應(yīng)率更高。其余可以分為luminal亞型。對(duì)激素受體陽(yáng)性、HER2陽(yáng)性的乳腺癌靶向治療耐藥的機(jī)制與雌激素受體(ER)和HER2通路間的雙向交互有關(guān)，解決耐藥的一個(gè)新策略就是聯(lián)合阻斷兩個(gè)信號(hào)通路的藥物，即將HER2抑制劑和ER抑制劑聯(lián)用，也就是抗HER2的靶向治療與內(nèi)分泌治療的聯(lián)合。
曲妥珠單抗聯(lián)合阿那曲唑：
TANDEM是一個(gè)針對(duì)激素受體陽(yáng)性、HER2陽(yáng)性的絕經(jīng)后女性晚期乳腺癌的3期臨床試驗(yàn)，研究顯示曲妥珠單抗+阿那曲唑組患者的PFS是4.8個(gè)月，阿那曲唑單獨(dú)組是2.4個(gè)月。兩組的OS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是70%的阿那曲唑治療組患者在疾病進(jìn)展后交叉使用了曲妥珠單抗。此外，還有研究在比較曲妥珠單抗和帕博西尼在聯(lián)合或不聯(lián)合來(lái)曲唑時(shí)的療效。
拉帕替尼聯(lián)合來(lái)曲唑：
一項(xiàng)針對(duì)絕經(jīng)后女性激素受體陽(yáng)性患者的3期臨床試驗(yàn)研究了來(lái)曲唑+拉帕替尼或來(lái)曲唑+安慰劑在HER2+的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的療效，前一組中位PFS為8.2個(gè)月，后一組為3.0個(gè)月。在HER2陰性的患者中，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)PFS的改善。
總的來(lái)說(shuō)，對(duì)激素受體陽(yáng)性、HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者來(lái)講，化療不是一個(gè)好的選擇，應(yīng)考慮抗HER2治療+內(nèi)分泌治療 ，盡管PFS改善不明顯，而且還沒(méi)有總生存獲益的報(bào)道。
七、mTOR抑制劑
癌癥基因組圖譜表明，HER2陽(yáng)性的患者常伴隨著PIK3CA的突變，前文也討論過(guò)，這個(gè)突變代表預(yù)后更差，此外，其余研究也發(fā)現(xiàn)PIK3與抗HER2治療耐藥相關(guān)。目前的一項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)Bolero-1研究了依維莫司聯(lián)合曲妥珠單抗和紫杉醇作為HER2+的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療。這是一個(gè)試圖解決曲妥珠單抗耐藥的研究。他的尚未公布的研究還包括使用PIK3抑制劑聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療，例如BYL 719聯(lián)合TDM1正在2期試驗(yàn)階段，XL147，另一個(gè)PI3K抑制劑聯(lián)合曲妥珠單抗或曲妥珠單抗+紫杉醇。這些結(jié)果會(huì)明確這些藥物在此類患者的有效性。
八、HSP 90抑制劑
抑制熱休克蛋白90可以導(dǎo)致腫瘤生物學(xué)相關(guān)蛋白的降解，臨床前期的數(shù)據(jù)表明HSP 90受到抑制后降價(jià)的分子還包括HER2。在HER2陽(yáng)性的乳腺癌中，當(dāng)HSP 90抑制劑聯(lián)合曲妥珠單抗時(shí)候顯示出抗腫瘤活性。一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)，聯(lián)合17-AAG的患者客觀反應(yīng)率達(dá)22%，中位PFS達(dá)6個(gè)月，中位OS是17個(gè)月。Ganetespib是HSP 90的二代抑制劑，在2期臨床試驗(yàn)中顯示單藥對(duì)HER2+和三陰性晚期乳腺癌都有抗腫瘤活性。
九、PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑
免疫治療在多種腫瘤類型中都有所突破，在乳腺癌中有一些進(jìn)展。例如，乳腺癌細(xì)胞表面有PD-L1的表達(dá)，而且也前面也提到過(guò)TILs是曲妥珠單抗和和拉帕替尼療效的生物標(biāo)志物。此外，臨床前期的證據(jù)還表明曲妥珠單抗與PD-1抑制劑還有協(xié)同作用。這都提示在HER2陽(yáng)性的乳腺癌治療中，免疫治療也能發(fā)揮功效。目前一個(gè)進(jìn)行中的1期臨床試驗(yàn)正在評(píng)估PD-L1抗體Avelumab對(duì)實(shí)體腫瘤的療效，這其中包括轉(zhuǎn)移性的乳腺癌。
（以上數(shù)據(jù)來(lái)自于
新加坡泰和國(guó)際腫瘤醫(yī)院）
