來源：醫(yī)學教育網(wǎng)
自1940年第一個抗生素青霉素問世以來，抗生素藥物的臨床應用開創(chuàng)了感染性疾病治療的新紀元，挽救了無數(shù)人的生命，同時也產(chǎn)生了兩種后果，即病原菌的變化及細菌耐藥性的變遷，使原來有效的藥物失效，迫使人們尋找新的藥物。因此，抗生素藥物始終是近代藥物研究與開發(fā)最活躍的領域?；仡櫧?0年歷程，抗生素的研發(fā)速度越來越慢，遠遠落后于20世紀80年代的頂峰時期，“后抗生素時代”已為時不遠！如不節(jié)制濫用，人類將回歸20世紀中葉前應用重金屬、染料和植物藥對付感染的“前抗生素時期”，無疑是一場歷史悲劇。現(xiàn)從臨床角度，就近年來發(fā)展較快以及我們常用的幾類抗生素做一介紹，并復習抗生素耐藥問題，為臨床合理用藥提供參考。
主要講5個問題：
1.抗生素耐藥問題； 2.β-內(nèi)酰胺類抗生素的進展； 3.大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的意義； 4.喹諾酮類藥物的評價； 5.抗生素合理投藥間隔的新觀點。
1、抗生素耐藥問題
近年來臨床發(fā)現(xiàn)耐藥細菌的變遷有以下主要表現(xiàn)：① 耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）感染率增高；② 耐青霉素肺炎球菌在世界范圍內(nèi)，包括許多國家和地區(qū)傳播；③ 出現(xiàn)耐萬古霉素腸球菌感染；④ 產(chǎn)生超廣譜β-內(nèi)酰胺酶耐藥細菌變異；⑤ 曽經(jīng)一度銷聲匿跡的結核分支桿菌，近年來在獲得耐藥能力后又開始卷土從來。
耐藥菌感染對兒童和老年人、慢性病患者、免疫功能低下病人如先天不足嬰兒、燒傷病人、接受化療病人、器官移植病人的生命危害更大。
造成細菌耐藥的原因是復雜的。其外在原因主要應歸結于抗生素的不當使用和濫用，以及一些病人沒有堅持治療完整個療程，導致細菌沒有全部被殺死，從而產(chǎn)生耐藥。其內(nèi)在原因主要是由于不同細菌間通過質(zhì)粒轉(zhuǎn)移耐藥基因以及一些抗生素本身就能誘導這些耐藥基因的轉(zhuǎn)移等。耐藥性對人類健康造成嚴重危害，因此對耐藥性機制的研究引人注目，對耐藥性機理的研究為開發(fā)新藥有重要意義。
抗生素是通過抑制細菌細胞壁，DNA或葉酸合成等干擾特定微生物的增殖，而細菌通過以下機制保護自己：① 產(chǎn)生降解抗生素的酶；② 改變抗生素的作用靶位；③ 獲得分子泵，將抗生素泵出；④ 降低細胞壁通透性等。
2、β-內(nèi)酰胺類抗生素的進展
⑴、青霉素類
青霉素是20世紀40年代首先應用于臨床的抗生素，至今仍認為是首選藥物。作用機理是抑制轉(zhuǎn)肽酶活性，阻礙粘肽的合成，造成細菌細胞壁的缺損，失去滲透屏障作用，G(+)細菌細胞內(nèi)外壓力差20～30個大氣壓，細胞壁粘肽含量50%以上，易受青霉素影響。而G(-)細菌內(nèi)外僅為5～10個大氣壓，細菌細胞壁為磷脂（粘肽1～10%），故不受影響。人體細胞是細胞膜無細胞壁，細菌是植物有細胞壁，故青霉素對細菌有作用，而對人細胞無毒性，用量可以相對較大（有報道最大可用到1.5億單位，目前很少）。其水溶液不穩(wěn)定2h效價下降20%，4h下降40%，24h則無效。且易因降解產(chǎn)物而致過敏，約3/10萬，主要是過敏性休克。青霉素是繁殖期殺菌劑，用藥1次后，約3～6h細菌才能復蘇，故一天2次給藥合理。與抑菌劑合用降低效價，與殺菌劑合用增效。
目前臨床常用的還有氨芐青霉素和阿莫西林，可以口服，不做皮試，原因： ① 分子結構改變芐基氨基、羥基，電子密度分布和基團的空間效應產(chǎn)生獨特影響；② 肌注或靜脈用藥時β-內(nèi)酰胺基直接與血液，而口服則通過胃腸道屏障許多“膜”效應才能進入血液。
氨芐青霉素和阿莫西林等與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸、舒巴坦制成復合制劑擴大了治療范圍。
還有哌拉西林具有抗綠膿桿菌作用。
⑵、頭孢霉素
頭孢霉素也是屬于β-內(nèi)酰胺類抗生素，在低毒性高療效等方面與青霉素族相似，有廣譜和抗青霉素酶的雙重特點，并部分的解決了過敏問題，與青霉素交叉過敏現(xiàn)象約10%。該類藥物自20世紀60年代問世以來，至今已發(fā)展到第5代產(chǎn)品，是當今發(fā)展最快，臨床應用最廣的抗生素。也是最受重視的抗生素。目前可分5代，但各代之間尚難截然分開。
第1代頭孢霉素 對G（+）菌有良好的抗菌作用，對G（-）作用差，主要代表藥物是先鋒IV （頭孢氨芐）、先鋒V （頭孢唑啉）、先鋒VI （頭孢拉啶）等，是臨床上G（+）菌感染，輕、中度呼吸道感染、皮膚感染的常用藥物，特別是口服制劑，價廉易服，已成為對青霉素過敏患者抗感染的替代藥物。
第2代頭孢霉素 除對G(+)菌有明顯抗菌作用外，對G(-)菌亦有一定抗菌作用，但較第3代頭孢霉素作用差。主要代表藥物頭孢呋辛（西力欣）、頭孢克洛（?？藙?、新達羅）等。其中頭孢克洛為口服制劑，吸收率高，抗菌譜與頭孢氨芐相似，但增加了對流感嗜血桿菌等有較強的抗菌作用。因此，常用于呼吸道感染、中耳炎和泌尿道感染等治療，尤其是兒童，草莓香味，口感好，易接受。也有人將它列為第1代頭孢霉素。
第3代頭孢霉素 對G(-)菌有較強抗菌活性，對G(+)菌作用不如第1、2代頭孢霉素。對β-酰胺酶穩(wěn)定，易滲入炎癥腦脊液中，對腎臟基本沒有毒性等為本代頭孢霉素的特點。主要有頭孢噻肟（凱福隆、頭孢噻肟鈉），頭孢哌酮（先鋒必），頭孢曲松（菌必治、羅氏芬），頭孢他定（復達欣）等。復達欣是常用的第3代頭孢霉素的優(yōu)良品種，其特點為： ① 對G(-)菌包括第1、2代頭孢霉素敏感或耐藥的大腸桿菌、肺炎桿菌、變形桿菌等，有良好的抗菌活性，對綠膿桿菌有強大的抗菌作用是本品的突出優(yōu)點；② 對耐青霉素酶的金葡菌和其他G(+)菌活性不及第1、2代頭孢霉素，但仍屬于有效范圍；③ 組織分布廣，并可滲入炎癥腦脊液中，達有效水平； ④ 無四氮唑側鏈，使用后不致發(fā)生出血并發(fā)癥； ⑤ 對腎臟基本無毒性，對β-酰胺酶相當穩(wěn)定。
頭孢噻肟和頭孢曲松除對綠膿桿菌作用較差外，對其他細菌的活性與復達欣相似，頭孢曲松血半衰期長，每日1～2次給藥即可。頭孢哌酮對綠膿桿菌作用強，為常用藥。由于該類頭孢霉素的廣譜抗G(-)菌和低腎毒性，使其成為腎功不全患者的良好藥物。此外，值得注意的是這類藥物并不保證對綠膿桿菌都有效，并較慶大霉素價格貴的多?？傊?，這類藥物已大量用于腎功不全患者ICU病人，G(-)菌腦膜炎等嚴重感染。然而，廣泛使用頭孢霉素勢必導致耐藥菌株的增多，目前大多數(shù)病原菌對青霉素G普遍耐藥，就是一個很好的例證。因此，許多微生物學家反對將該類藥物作為首選藥物，除嚴重感染外，臨床醫(yī)生應根據(jù)藥敏結果，證實其他藥物無效時，才予以頭孢霉素治療。只有這樣才能有效保護這類藥物，避免耐藥及延長使用年限，并且防止菌群失調(diào)。
頭孢布烯（先力騰）是第3代頭孢霉素口服制劑。往往作為序貫治療用藥。
第4代頭孢霉素 雖然第3代頭孢霉素仍是臨床醫(yī)生目前應用的主要藥物，但是其抗菌譜的擴展仍不能跟上致病菌變化的步伐。近年來，G(+)及G(-)菌的感染仍為院內(nèi)感染的主要病原菌。并有超廣譜β-內(nèi)酰胺酶耐藥菌感染的爆發(fā)，現(xiàn)有的第3代頭孢霉素，無一品種能解決以上問題。而頭孢吡肟（馬斯平）與第3代頭孢霉素相比，具有較強的抗G(+)菌活性，同時具有較強的抗G(-)菌活性，包括一些對第3代頭孢霉素耐藥的菌株。由于其全面的抗菌譜和增強的抗菌作用，使許多學者將其歸于第4代頭孢霉素。主要特點（抗菌活性）是 ①比第3代頭孢霉素更快穿過G(-)菌細胞膜（快幾倍～十幾倍）； ② 比第3代頭孢霉素具有更低的β-內(nèi)酰胺酶的親和力（弱誘導劑）； ③對主要青霉素結合蛋白有高度親和力（活性增強）。
第5代頭孢霉素 頭孢吡普 對包括耐甲氧西林金葡菌在內(nèi)的G(+)菌和G(-)菌均有強大的抗菌活性，該藥與青霉素結合蛋白具有極強的結合力。
如何正確的使用頭孢霉素？① 注射用各代頭孢霉素宜用于中、重度感染，其臨床適應癥為G(+)菌（耐青霉素金葡菌）、G(-)菌（綠膿桿菌僅第3代頭孢霉素部分藥有效）所致的下呼吸道感染、敗血癥、心內(nèi)膜炎、腦膜炎、外科手術等。 ② 頭孢霉素多可靜脈注射，處理重癥感染可1日3～4次（q6-8h）快速靜脈滴注（100ml液體30min內(nèi)滴完）或緩慢靜脈注射為宜，且量大為好。 ③ 處理各種感染，頭孢霉素常是選用藥或聯(lián)合用藥之一，一般不首選。對已相當肯定的G(+)菌或耐青霉素酶的金葡菌，宜用第1代或第2代頭孢霉素，而不宜用第3代頭孢霉素。④ 對原因不明的嚴重感染，可與青霉素類或氨基甙類或甲硝唑類藥聯(lián)合用藥，可有協(xié)同作用。⑤ 頭孢哌酮因為有四氮唑結構，應用后偶爾并發(fā)出血，應加用2～3次Vit-K1，出血亦可由于頭孢霉素血濃度過高所影響。 ⑥ 第1代頭孢拉定，對腎臟有有一定毒性與氨基甙類或強利尿劑合用應密切觀察腎功能。 ⑦ 一個醫(yī)院一般只保留1、2種各代頭孢霉素，過多反使醫(yī)生不易掌握。
⑶、非典型β-內(nèi)酰胺類
① β-內(nèi)酰胺酶抑制劑：是指能抑制β-內(nèi)酰胺酶活性，使β-內(nèi)酰胺免遭或減少水解的物質(zhì)，與β-內(nèi)酰胺抗生素合并使用，可抑制耐藥菌，擴展抗菌譜與增強抗菌活性。有棒酸（克拉維酸）、舒巴坦等。臨床常用藥物，阿莫西林+克拉維酸=安奇；頭孢哌酮+舒巴坦=金抗寧；近年來推出的他唑巴坦為強于舒巴坦的新品種。他唑巴坦與哌拉西林1：8相結合成他唑西林，其抗菌活性優(yōu)于泰能。
② 碳青霉素烯類：亞胺培南，伊米配能/西司他丁=泰能，是此類藥的優(yōu)秀品種。即需氧/厭氧，G(+)/G(-)菌幾乎都有效。它唯一的缺點是對霉菌和某些綠膿桿菌，糞腸球菌無效。伊米配能是β-內(nèi)酰胺類抗生素，抑制細菌細胞壁的合成，西司他丁是腎脫氫肽酶抑制劑，可阻止伊米配能從腎臟排出。在免疫功能低下時也很有效，但不要亂用，不超過1周，價格昂貴。還有美洛培南（美平）等。
3、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的意義
大環(huán)內(nèi)酯類藥，是抑制細菌蛋白質(zhì)合成的快效抑菌劑，主要對G(+)菌有強大的抗菌作用，細胞及組織穿透力強，組織內(nèi)濃度高于血藥濃度，細胞內(nèi)濃度高于細胞外，因此可應用于支原體、衣原體、軍團菌等在細胞內(nèi)繁殖的病原體。與紅霉素相比，新大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的抗菌譜沒有明顯擴大，但藥代動力學改變和副作用減少是其明顯進步。阿奇霉素半衰期長達68h，每天1次，連用3～5天，有效濃度可持續(xù)7～10天。病人順應性好。阿奇霉素是社區(qū)獲得性肺炎首先藥物。近年來令人矚目的是，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素還有一些抗感染以外的作用。如對支氣管哮喘有治療作用；胃腸蠕動增強作用；銀屑病治療有效等。
4、喹諾酮類的評價
人工合成抗菌藥中的喹諾酮類，目前發(fā)展快，口服吸收，生物利用度高，雖然該類藥物使用年限短，但極易產(chǎn)生耐藥性?？咕鷻C理：抑制細菌所必需的DNA旋轉(zhuǎn)酶活性，從而阻斷細菌DNA復制，而產(chǎn)生快速殺菌作用。對G(+)、G(-)菌具有非常強的殺菌作用，穿透力強，副作用少，較少有過敏反應。但小兒、妊娠婦女慎用，因有報道對骨骼發(fā)育有影響。
目前新的分類已有4代問世：新分類將原來的第1、2代合成為第1代；將早期開發(fā)的氟喹酮類藥物總稱為2代；在第2代基礎上增加了抗G(+)球菌活性的藥物為第3代；在第3代基礎上增加了抗厭氧菌活性的藥物為第4代。第3、4代具有抗G(+)球菌、厭氧菌、及支原體、結核桿菌、軍團菌活性，對肺炎鏈球菌有較好抗菌活性，因此，可作為社區(qū)獲得性肺炎的第一線治療藥物。
目前常用的藥物有諾氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、莫西沙星等。
5、抗生素合理投藥間隔的新觀點
抗生素根據(jù)藥動學不同可分為時間依賴性和濃度依賴性兩大類。
β-內(nèi)酰胺類抗生素是時間依賴性代表藥物。
時間依賴性，即當抗生素的血藥濃度或組織濃度在致病菌的MIC以上時才有抗菌效應，低于MIC時，則細菌可再生長。當血藥濃度一旦超過致病菌MIC4～5倍時，其殺菌效應達飽和，繼續(xù)增加血藥濃度其殺菌效應也不再有多大的增加。故其投藥原則應縮短間隔時間，使24h內(nèi)血藥濃度高于致病菌MIC的時間至少在14h以上，這種藥物，連續(xù)24h靜脈滴注較間斷給藥好。即給藥間隔時間縮短，而不必將每次劑量加大。
氨基甙類與喹諾酮類屬于濃度依賴性藥物。
濃度依賴性藥物，殺菌效果取決于最高血藥濃度，其投藥原則是延長時間間隔，增加每次劑量。
氨基甙類藥物且有抗生素后效應，抗生素后效應，是指抗菌藥物全部清除后細菌恢復生長的延遲時間。實驗證明，當最高血藥濃度在MIC 8～10倍時達最大殺菌效應，為提高療效1日量可1次靜脈滴入，與傳統(tǒng)總劑量分2～3次靜脈點滴相比，不僅療效相同且耳腎毒性因腎皮質(zhì)和內(nèi)耳淋巴液中藥物積聚量較少而有所減輕。
同樣屬于濃度依賴性藥物喹諾酮類，因其毒性與其血藥濃度相關，故除半衰期很長的藥物外，一般不建議每日應用1次。雖然理論上可以將投藥間隔原則做出以上區(qū)別，但臨床是復雜的，比如典型的青霉素類藥物，它屬于時間依賴性藥物，但在低劑量無效時，如再加大劑量亦可收到良好療效。其理由可能是在大劑量應用的情況下，其中以小部分劑量被用來消耗β-內(nèi)酰胺酶，剩余足夠劑量來發(fā)揮殺菌作用。
結束語 β-內(nèi)酰胺類抗生素、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、喹諾酮類藥物是臨床常用抗生素，在臨床實際使用中耐藥性也不斷發(fā)生變化，合理使用抗生素才能達到更好療效。
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