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本期專家
侯小明 教授
蘭州大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤科 主任醫(yī)師
免疫治療是通過藥物增強(qiáng)或者重新激活肺癌患者的“免疫軍隊(duì)”，再通過免疫軍隊(duì)去“擊殺”癌細(xì)胞，這樣做的好處是，一方面，通過“實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)”強(qiáng)化免疫軍隊(duì)提高識(shí)別癌細(xì)胞的能力；另一方面如果癌細(xì)胞卷土重來（復(fù)發(fā)）“開戰(zhàn)”以后，免疫軍隊(duì)也可以快速響應(yīng)并進(jìn)行“反攻”。
得益于免疫治療獨(dú)具一格的“抗癌原理”，近些年來，免疫治療在肺癌領(lǐng)域從后線治療到一線治療，從單藥到各種聯(lián)合治療中都取得了很多“佳績”。為了幫助大家更好地“擊敗”癌細(xì)胞，我們非常榮幸地邀請(qǐng)到了來自蘭州大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤科的侯小明教授為大家講解肺癌免疫治療的幾大注意要點(diǎn)。
01
臨床上哪些肺癌患者可以使用免疫治療？
侯小明教授解答
在免疫治療之前，2001年開始我們進(jìn)入了靶向治療時(shí)代，直至2018年，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在我們國家上市，眾多國企在這方面進(jìn)行了大量的研究，近幾年在肺癌領(lǐng)域應(yīng)用廣泛且有不少新藥上市，改變了肺癌患者的治療格局。如今免疫治療基本上已經(jīng)覆蓋了肺癌所有患者人群。
在靶向治療中，患者需要做基因檢測，確定有EGFR、ALK、ROS1等等基因突變，檢測出陽性結(jié)果，才能做靶向治療。那么免疫治療就彌補(bǔ)了驅(qū)動(dòng)基因陰性患者的治療需求。之前，驅(qū)動(dòng)基因陰性的肺癌患者只能用傳統(tǒng)放化療，有了免疫治療之后，才帶來了新的治療希望。
從小細(xì)胞肺癌到非小細(xì)胞肺癌，從晚期患者到圍手術(shù)期患者，都可以使用免疫治療。對(duì)于非小細(xì)胞肺癌患者來說，使用免疫治療之前，首先要檢測PD-L1表達(dá)，對(duì)于高表達(dá)（PD-L1＞50%）人群，可以采用免疫單藥治療；對(duì)于PD-L1≤50%的人群，或PD-L1陰性的患者人群，我們會(huì)采用化療聯(lián)合免疫治療，或者抗血管治療聯(lián)合免疫治療。
至于局部晚期的患者，也有研究證明免疫治療的有效性。比如Ⅲ期患者之前是使用標(biāo)準(zhǔn)治療，即同步放化療?，F(xiàn)在在同步放化療結(jié)束后，用免疫治療進(jìn)行長期的維持治療，也延長了患者的生存期。對(duì)于術(shù)后患者，近年也有藥品獲批相關(guān)適應(yīng)癥，在術(shù)后輔助治療時(shí)也可以使用免疫治療。
小細(xì)胞肺癌患者目前可使用免疫治療聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療的方案。所以說，免疫治療基本上覆蓋了肺癌患者治療的全程。另外，接受靶向治療的患者，在進(jìn)展后，如果沒有新的驅(qū)動(dòng)基因突變，也可以采用免疫治療聯(lián)合化療，或者免疫治療聯(lián)合抗血管治療，作為后續(xù)的治療。
02
免疫治療跟放化療、靶向治療等治療方式有什么不同？
PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑有什么區(qū)別？
侯小明教授解答
如果把人體比作一個(gè)花園，腫瘤細(xì)胞就是花園里的雜草。放化療相當(dāng)于是對(duì)雜草進(jìn)行攻擊，但是同時(shí)也損傷了正常的花草，也就是損傷了我們正常的細(xì)胞，表現(xiàn)為放化療的毒副反應(yīng)。
靶向治療相比放化療會(huì)更精準(zhǔn)一些，對(duì)周圍的花草，即正常組織，損傷比較小。而免疫治療則是換了一個(gè)“除草”思路，他不再去針對(duì)雜草，而是去改善花園里的土壤，給土壤施肥，讓正常的花草茁壯成長，讓雜草慢慢清除掉。這是免疫治療與放化療、靶向治療的區(qū)別。
那么PD-1抑制劑與PD-L1抑制劑這兩類藥物其實(shí)十分相似，細(xì)分之下還是有一定區(qū)別的。PD-1是表達(dá)于人體免疫治療，比如免疫T細(xì)胞；PD-L1是表達(dá)于腫瘤細(xì)胞。
通俗地講，PD-1抑制劑的設(shè)計(jì)，是為了阻斷T細(xì)胞一側(cè)的PD-1，使T細(xì)胞清醒過來，也就是說，活化T細(xì)胞，恢復(fù)它殺傷腫瘤細(xì)胞的活性，達(dá)到抗腫瘤的目的。
而PD-L1抑制劑，是作用于腫瘤細(xì)胞，阻斷腫瘤細(xì)胞一側(cè)的PD-1和PD-L1的結(jié)合，使腫瘤細(xì)胞的“偽裝”失效，讓T細(xì)胞可以識(shí)別出腫瘤細(xì)胞。另外可以使腫瘤細(xì)胞自身產(chǎn)生變化，凋亡。
這就是PD-1與PD-L1兩者間簡單的區(qū)別。其次是它們的分子結(jié)構(gòu)也有一些不同。PD-1抑制劑，大多屬于IgG4的一個(gè)亞類，PD-L1抑制劑大多屬于IgG1的亞類。另外它們的不良反應(yīng)也有一些差距，PD-L1抑制劑相比PD-1抑制劑，從機(jī)制上講，保持了人體免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)，它在免疫相關(guān)性肺炎的毒副反應(yīng)上要輕一些。
總之，患者應(yīng)該根據(jù)藥物獲批的適應(yīng)癥，以及身體狀況、基礎(chǔ)疾病、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)等多方面綜合性判斷，在專業(yè)醫(yī)生的建議下，選擇用藥，這樣才可能找到一個(gè)最適合自己的免疫藥物。
03
目前哪些小細(xì)胞肺癌患者可以使用免疫治療？
侯小明教授解答
目前，小細(xì)胞肺癌的免疫治療主要應(yīng)用于廣泛期的患者，也就是小細(xì)胞肺癌的晚期患者。局限期以及術(shù)后患者，目前暫時(shí)還沒有推薦。指南推薦主要是PD-L1抑制劑在小細(xì)胞肺癌肺癌的使用。比如說度伐利尤單抗，推薦原因是基于國際上兩個(gè)大型臨床研究，CASPIAN研究和IMpower133研究。這兩個(gè)研究，均將晚期小細(xì)胞肺癌的生存期，從之前的十個(gè)月左右，延長到一年以上，這也是近30年來小細(xì)胞肺癌的一個(gè)重大進(jìn)展。
其實(shí)在免疫治療出現(xiàn)之前，小細(xì)胞肺癌可選擇的治療藥品也比較少。另外，患者生存期的延長也比較小。晚期小細(xì)胞肺癌患者的生存期，始終沒有超過一年。因此基于這種兩個(gè)研究，PD-L1抑制劑聯(lián)合化療，使晚期小細(xì)胞肺癌患者的中位生存期超過了一年?；诖?，現(xiàn)在各大指南已經(jīng)將度伐利尤單抗列為一類推薦，是循證醫(yī)學(xué)證據(jù)比較高的一個(gè)推薦。
2022年，我們也看到國產(chǎn)PD-1抑制劑，斯魯利單抗在小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域也取得了不錯(cuò)的結(jié)果。
相信不久的將來，小細(xì)胞肺癌患者會(huì)有更多的選擇，為他們帶來更多的生存希望。
04
免疫治療前需要做哪些檢查呢？
侯小明教授解答
這里要強(qiáng)調(diào)一點(diǎn)，肺癌患者在明確診斷之后，必須要先進(jìn)行基因檢測，先檢測后治療。那么進(jìn)行免疫治療前要做哪些檢查呢？
首先是檢查患者有無治療禁忌癥，進(jìn)行一些基線的檢查，比如：血常規(guī)、肝腎功能、血糖、血脂、甲功，心肌酶、傳染病等一些篩查；還會(huì)有心電圖、心臟彩超、肺功能、胸部CT的檢查，明確患者有沒有基礎(chǔ)疾病，對(duì)一些特殊的，有基礎(chǔ)疾病的患者，要慎重地進(jìn)行分析和評(píng)判。因?yàn)槊庖咧委熡锌赡馨l(fā)生免疫性心肌炎，如果患者有心臟方面的基礎(chǔ)疾病，風(fēng)險(xiǎn)性就會(huì)比較高。
另外，如果患者有肺上的基礎(chǔ)疾病，比如：間質(zhì)肺間質(zhì)纖維化，就是慢性阻塞性肺疾病。由于免疫治療也有可能引起間質(zhì)性肺炎，加重癥狀，所以說有這些基礎(chǔ)疾病的患者我們綜合考慮，慎重評(píng)判。
另一方面就是標(biāo)志物的檢查。我們要通過對(duì)PD-L1表達(dá)的檢查，了解患者從免疫治療中獲益的可能性有多大，分析是采取免疫單藥治療，還是免疫聯(lián)合治療，是聯(lián)合抗血管或者聯(lián)合化療方案。這既能對(duì)治療方案有一個(gè)判斷，也能對(duì)后續(xù)的治療效果有一個(gè)初步的評(píng)判。還有一項(xiàng)檢查就是腫瘤基因突變負(fù)荷（TMB）檢測，理論上，TMB水平越高的人群，越有可能從免疫治療中獲益。
05
PD-L1表達(dá)低、陰性能不能用免疫治療?
侯小明教授解答
免疫治療前的檢查與行靶向治療前驅(qū)動(dòng)基因檢測是不同的。比如，目前臨床上用的比較多的檢測指標(biāo)—免疫標(biāo)志物，大量的臨床研究表明，在非小細(xì)胞肺癌患者中，PD-L1的表達(dá)水平與臨床預(yù)后呈正相關(guān)，PD-L1表達(dá)高的患者，獲益會(huì)更明顯，尤其是PD-L1＞50%的患者，他甚至可以選擇去掉化療，單用免疫治療就可以獲得比化療更好的療效。
至于TMB，一些相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，其表達(dá)水平與免疫治療預(yù)后也有相關(guān)性，但是這方面的檢測，需要用到NGS技術(shù)，做大范圍的基因篩查（大panel套餐），臨床普及性較差。且沒有一個(gè)明確的臨界值。因此目前多種研究都在做這方面的探索，但是目前沒有一個(gè)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，指南也沒有做推薦。
不過，無論是PD-L1表達(dá)，還是TMB檢測，對(duì)于臨床的指導(dǎo)并不是100%完全準(zhǔn)確，臨床上也有部分患者PD-L1高表達(dá)但是應(yīng)用免疫治療的效果也不太好，低表達(dá)、甚至是陰性患者應(yīng)用免疫治療也會(huì)有效。所以目前針對(duì)免疫治療的這個(gè)分子標(biāo)志物的探索，仍在進(jìn)行中，也是目前免疫治療研究的一個(gè)熱點(diǎn)方面，是我們行業(yè)內(nèi)討論的熱點(diǎn)話題。
綜上，即使是PD-L1表達(dá)低、陰性的患者，并不是完全失去了免疫治療的機(jī)會(huì)，臨床上，我們會(huì)建議這類患者，采用免疫聯(lián)合其他治療的方案，比如聯(lián)合化療，聯(lián)合抗血管生成治療。針對(duì)PD-L1陰性患者，免疫治療聯(lián)合化療，要比免疫單藥或標(biāo)準(zhǔn)化療的療效要好。
本期內(nèi)容為大家講了免疫治療的原理、可覆蓋的肺癌患者人群，以及進(jìn)行免疫治療前需要做必哪些要的檢查。下一期侯小明教授將為大家講解：免疫治療療效如何？假性進(jìn)展是怎么回事？遇到不良反應(yīng)如何處理？等覓友們關(guān)心的問題，敬請(qǐng)期待哦。
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專家簡介
侯小明 教授
蘭州大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤科 主任醫(yī)師
甘肅省抗癌協(xié)會(huì)惡性實(shí)體瘤免疫治療專業(yè)委員主任委員
甘肅省抗癌協(xié)會(huì)分子靶向治療專業(yè)委員會(huì)副主任委員
甘肅省抗癌協(xié)會(huì)臨床化療專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員
北京腫瘤防治研究會(huì)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)分會(huì)常務(wù)委員
中國醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)疑難腫瘤專業(yè)委員會(huì)委員
中國老年醫(yī)學(xué)會(huì)舒緩醫(yī)學(xué)分會(huì)委員
甘肅省老年醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員
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