新輔助免疫治療達到“降期”甚至“治愈”
2014年，約翰霍普金斯大學的Forde教授發(fā)起一項研究，將PD-1抑制劑O藥（納武單抗）應用于可切除的非小細胞肺癌患者。
其中一位患者在手術(shù)前就接受了O藥（納武利尤單抗）治療。用藥后，肺癌原發(fā)灶發(fā)生了巨大的改變[1]：
不僅“腫瘤”的樣子發(fā)生了巨大的改變，已經(jīng)不像一個實體腫瘤了。
更神奇的是，隨后進行手術(shù)把“腫瘤”取出來在顯微鏡下一看，之前奇形怪狀的腫瘤細胞都不見了！轉(zhuǎn)而被大量免疫炎性細胞取代：
有手術(shù)機會的早中期患者使用PD-1免疫治療，根據(jù)手術(shù)的時序關(guān)系可分為兩種方案：
新輔助療法：手術(shù)前進行
輔助療法：手術(shù)后進行
術(shù)前用藥對于早中期患者來說并不意外，理論上還有優(yōu)勢。這是因為，相比術(shù)后再用，術(shù)前免疫治療有一個很大的優(yōu)勢，那就是——腫瘤本身還在！
免疫療法的理論基礎(chǔ)就在于——對腫瘤細胞癌抗原的有效識別。術(shù)前腫瘤本身還在，這時恰好可以利用較高的腫瘤負荷，激活“躍躍欲試”的免疫細胞，讓免疫細胞們明確自己的作用目標。即使術(shù)后還殘留了一些癌細胞，訓練有素的免疫細胞還是能幫助身體“清理欲孽”。
反過來，如果先做手術(shù)，殘余的癌細胞載量顯著下降了，癌抗原的識別與免疫細胞的激活效應就“大打折扣”了。
從藥物安全的角度講，術(shù)前免疫治療還有一個重要優(yōu)點，那就是沒有手術(shù)的打擊，患者對免疫藥物的耐受性更強，更不容易出現(xiàn)藥物不良反應。咱們就更有機會順利完成規(guī)范治療。
“主要病理緩解率”更能說明新輔助免疫治療的有效性
理論歸理論，臨床上要確保一個治療方案是切實有效的，既不能光靠理論猜想，也不能只看單個病例。還需要設(shè)計嚴謹?shù)呐R床試驗來予以佐證。
咱們上面提到的Forde教授，經(jīng)過了兩年的深入研究，他們在權(quán)威期刊《新英格蘭醫(yī)學雜志》更新了研究成果。21名患者術(shù)前接受兩周期的O藥治療（3mg/kg），每2周注射一次，首次治療后的第4周進行手術(shù)。
絕大多數(shù)患者（20名）實現(xiàn)了腫瘤的完整切除，主要病理緩解率（MPR）達到45%，而且，七成以上的患者在一年半里未出現(xiàn)復發(fā)[1]。
熟悉臨床研究的覓友一定會奇怪，這個“主要病理緩解率”（MPR）是什么？為什么不用“客觀緩解率”（ORR）這個大家比較熟悉的指標呢？
原來，“客觀響應率（ORR）”描述的是用藥后出現(xiàn)腫瘤縮小這部分患者的比例。ORR是描述常規(guī)化療藥和靶向藥有效性的重要指標，可在免疫治療方面就不太好使了。因為這些藥物是直接針對癌細胞的，一旦起效，腫瘤就會縮小。
免疫治療則是通過激活免疫細胞的方式“剿滅”癌細胞，腫瘤細胞被增多的免疫細胞所替代。光看CT的話，“腫瘤”可能不僅沒縮小，可能還會變大，產(chǎn)生一種疾病發(fā)生“進展”的錯覺。
影像學判斷ORR不好使了，醫(yī)生們只好通過顯微鏡來判斷療效。通過病理醫(yī)生在手術(shù)切除的“腫瘤組織”里尋找殘存的癌細胞，如果沒發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞，或者腫瘤細胞數(shù)＜10%，就視為主要病理緩解。
臨床研究NEOSTAR證實了MPR比ORR更有意義。在達到“主要病理緩解”（MPR）的患者中，僅60%在影像上看起來原發(fā)灶“縮小”了，“客觀響應率”（ORR）會嚴重低估免疫治療的效果。
除納武單抗（O藥）之外，其他PD-(L)1免疫治療藥物也能在新輔助化療領(lǐng)域發(fā)揮積極作用。去年，ASCO2019年會上，我們看到了不少新輔助免疫治療的數(shù)據(jù)，令人欣喜。
該研究評估了阿特珠單抗術(shù)前新輔助治療。研究發(fā)現(xiàn)，可切除的ⅠB~ⅢB期NSCLC的患者接受2個周期的阿特珠單抗（ 1200mg，第1、22天）后手術(shù)，87%的Ⅲ期患者在1年內(nèi)沒有出現(xiàn)復發(fā)?；颊叩腗PR（病理反應）率為76%。僅1例（1%）出現(xiàn)3級以上不良反應[2]。
在這項研究中，44名可手術(shù)的Ⅰ~ⅢA期NSCLC患者術(shù)前接受了免疫治療，其中23名單獨使用O藥，21名使用納武單抗（Nivolumab）+ CTLA4抑制劑伊匹木單抗（ipilimumab）聯(lián)合治療。
新輔助免疫治療在全體受試者中可取得25%的MPR率，其中N+I聯(lián)合免疫新輔助治療效果更好，MPR率可達44%。8位患者術(shù)后發(fā)現(xiàn)“腫瘤”組織中完全沒有癌細胞了！也就是出現(xiàn)了“完全病理緩解（pCR）[3]。
這是關(guān)于O藥另一項的研究，研究人員新輔助治療用藥是“O藥+化療“組合療法。46位患者中，86%的可手術(shù)ⅢA期非小細胞肺癌患者獲得了“主要病理緩解”（MPR），其中71%都是“完全病理緩解”（pCR）。
這個聯(lián)合治療的結(jié)果比單獨化療，或單獨免疫療法都要好得多，實現(xiàn)了聯(lián)合治療療效放大的目的。這也是為什么目前臨床上不推薦Ⅲ期患者單用免疫治療的原因。
以上初步研究數(shù)據(jù)說明，新輔助免疫療法是很有前景的。理論上，早中期患者通過新輔助免疫治療減少腫瘤負荷，讓手術(shù)對瘤體的切除更加全面，盡可能實現(xiàn)術(shù)后切緣陰性（無腫瘤細胞），降低復發(fā)風險，減少后續(xù)治療次數(shù)。如果后續(xù)三期臨床試驗患者的復發(fā)率確有下降趨勢，患者生存質(zhì)量也不受影響，那么新輔助“免疫+化療”將顛覆目前可手術(shù)肺癌患者的治療方案。
早中期肺癌占比較高，臨床治療前景廣闊
根據(jù)中國抗癌協(xié)會發(fā)布的“2019中國癌癥患者生存質(zhì)量白皮書”的相關(guān)數(shù)據(jù)，處于早中期，也就是Ⅱ、Ⅲ期的腫瘤患者占全體受訪者的大部分（52.3%）。相比而言，晚期（Ⅳ期）患者僅占22.8%。
雖然早中期患者是肺癌群體里的重要組成部分，可是他們卻不是目前許多新型治療方案的適應癥人群。
這部分患者的臨床預后明顯要好于晚期。但是，仍有不少患者，尤其是ⅢB期肺癌，由于存在局部進展等情況失去了手術(shù)機會，只能坐等疾病進展。
從治療角度來看，Ⅲ期和Ⅳ期患者的治療目的是不同的。IV期肺癌治愈（CR）可能性低，主要是延長生存期和改善生活質(zhì)量。III期肺癌則有較大可能性實現(xiàn)治愈。
中國科學院大學附屬腫瘤醫(yī)院常務副院長陳明教授就曾提到，國內(nèi)對肺癌治療現(xiàn)狀存在很大的誤區(qū)，臨床上常常把局部晚期（Ⅲ期肺癌）當成晚期（IV期）肺癌治療。
目前，已有部分NSCLC ⅢB期覓友接受了新輔助免疫治療，實現(xiàn)了有效“降期”，使他們獲得手術(shù)機會，從而增加治愈可能。
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