記得多年前，有位年長的朋友，跟小覓蜂回憶小時候的一場遭遇。
那時，他得了一種怪病，身上多處長出了鵝蛋大小的腫塊，久也不好。從鄉(xiāng)鎮(zhèn)到城里，大大小小的醫(yī)院都跑遍了，卻總也看不好，眼看病情進展、腫塊破潰，奄奄一息之際，母親找來村里的赤腳醫(yī)生，拿抗生素粉末鋪在身上，結(jié)果身上的腫塊居然神奇般的愈合了。后來，這位朋友健康長大，再沒發(fā)過怪病。
由于年代久遠，這件事已無法細(xì)細(xì)考究，但抗生素的神奇作用卻給這位朋友留下了深刻的印象。
抗生素的殺菌作用和腫瘤又是怎么聯(lián)系起來的呢？
助紂為虐：定殖在腫瘤中的細(xì)菌是腫瘤發(fā)生發(fā)展的“幫兇”
目前，細(xì)菌與癌癥的關(guān)系還不明確。但一些微生物似乎與某種特定的腫瘤之間存在著某種特別的關(guān)系，這一觀點已得到部分證實。例如，寄宿在胃黏膜中的幽門螺桿菌一旦失去控制，就可能引起慢性胃炎，嚴(yán)重后果會導(dǎo)致胃癌的發(fā)生。細(xì)菌
相關(guān)癌癥
幽門螺桿菌
胃癌
傷寒沙門氏菌
膽囊癌
肺炎衣原體
肺癌
牛鏈球菌，具核梭桿菌
結(jié)直腸癌
二氧化碳胞菌
口腔鱗狀細(xì)胞癌
賁門鏈球菌
食管癌
上個月，以色列魏茨曼研究所在《科學(xué)》期刊發(fā)文稱：人類的腫瘤，從大腦到骨骼，幾乎每個部位的腫瘤都有微生物存在。
他們發(fā)現(xiàn)，這些微生物的組成，會針對腫瘤類型的不同而各不相同，其中乳腺癌的組成是最為多樣的，每個乳腺腫瘤樣本中有16.4種細(xì)菌，其他腫瘤一般都在9種左右。這些特定的微生物會在腫瘤細(xì)胞質(zhì)中存活，在靠近細(xì)胞核的區(qū)域定殖、生長。進而影響腫瘤細(xì)胞的生化進程。
不同腫瘤的細(xì)菌成分差異也非常之大，而且細(xì)菌表現(xiàn)出的這些差異恰好與腫瘤的適應(yīng)性生長密切相關(guān)，也就是說腫瘤與細(xì)菌之間產(chǎn)生了某種“共生”關(guān)系，促進了腫瘤的異常增殖和生長。譬如：潛伏在人類胰腺癌細(xì)胞中的細(xì)菌，可以通過“消化”和滅活藥物的方式，保護癌細(xì)胞免受化療的侵害，將大大降低化療的療效；
在骨癌中，細(xì)菌的羥脯氨酸降解能力升高了，而正常組織或其他腫瘤組織則沒有這個表現(xiàn)。由此帶來的影響則是，骨癌中的溶骨性改變會越來越嚴(yán)重，極易產(chǎn)生骨折、疼痛等并發(fā)癥；
和非吸煙的肺癌患者相比，吸煙者肺癌中的細(xì)菌能夠代謝更多煙霧中有毒物質(zhì)，如尼古丁、甲苯和苯酚等。
圖片來自：魏茨曼研究所
雙刃劍：特定的細(xì)菌可以影響抗腫瘤免疫反應(yīng)
魏茨曼研究所的這個研究還報告道：細(xì)菌不僅存在于癌細(xì)胞中，還存在于腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞當(dāng)中。
要知道免疫細(xì)胞可是抗擊腫瘤細(xì)胞的“頭部部隊”，但研究者們發(fā)現(xiàn)，有的細(xì)菌可以增強抗腫瘤免疫反應(yīng)，另一些則會抑制這種反應(yīng)。
研究發(fā)現(xiàn)，對免疫檢查點抑制劑(ICIs)治療響應(yīng)性高的黑色素瘤，其中細(xì)菌種群的豐富度更高。相反，免疫治療不響應(yīng)者細(xì)菌豐度略低。
小覓蜂在這里有一個猜想：如果能將細(xì)菌的這種性質(zhì)很好的利用在免疫治療中，免疫治療的療效是否將大大提高！
果不其然，科學(xué)家們已經(jīng)證實了這個想法，《科學(xué)》期刊曾經(jīng)發(fā)表過多篇文章，論述腸道微生物菌群影響腫瘤免疫治療。
腸道微生物與癌癥
圖片來源：《Science》2018年1月刊
2015年，法國Gustave Roussy癌癥中心的免疫學(xué)家Laurence Zivogel博士發(fā)現(xiàn)，腸道中具有多形擬桿菌和懦弱類桿菌的小鼠，在接受CTLA-4抗體治療時，療效更好。與之相對應(yīng)的，腸道中沒有任何細(xì)菌的荷瘤小鼠，免疫治療幾無響應(yīng)。
后來又有學(xué)者證實雙歧桿菌利于PD-L1抑制劑的抗腫瘤作用。
兩年后，Laurence Zivogel博士試圖通過臨床試驗證實微生物與抗腫瘤免疫治療的關(guān)系。他們發(fā)現(xiàn)，服用抗生素抑菌的癌癥患者，由于出現(xiàn)了腸道菌群紊亂，在接受PD-1抑制劑治療之后，癌癥很快就復(fù)發(fā)了。他們的總體生存期(OS)竟然比沒服用抗生素的患者縮短了近45%！
后來，研究人員把人類患者的腸道微生物移植到無菌小鼠身上。他們發(fā)現(xiàn)，免疫治療有效者的腸道微生物讓小鼠接受PD-1/L1抑制劑治療也出現(xiàn)了效果；而治療無效患者的腸道微生物移植給小鼠后，小鼠的免疫治療仍舊是無效的。
我們知道，腫瘤免疫治療其實就是通過激活機體的抗腫瘤免疫反應(yīng)發(fā)揮抗癌作用。Zivogel博士的研究說明，有的微生物集團能夠協(xié)助激活抗腫瘤免疫反應(yīng)，有的則正相反，會抑制免疫反應(yīng)。
微生物療法：一種全新的肺癌治療手段
腫瘤和微生物之間這種“錯綜復(fù)雜”的相互聯(lián)系，剛好可供科學(xué)家們利用，找出“師夷長技以制夷”的抗癌新法。
為了達到這個目的，麻省理工學(xué)院(MIT)的癌癥生物學(xué)家們做了嘗試。他們首先通過基因改造的方法，讓實驗小鼠在幾周內(nèi)患上肺腺癌。
隨后發(fā)現(xiàn)，這些小鼠肺部的細(xì)菌總量出現(xiàn)了明顯的增多，可是各種細(xì)菌的種類卻減少了，也就是種群的豐度下降。這意味著，隨著局部微生物組成被肺癌破壞，其“微生態(tài)”的生物多樣性下降了。
細(xì)菌的這種變化，引發(fā)了具有免疫抑制功能的γδT細(xì)胞的增多。這類免疫抑制細(xì)胞刺激分泌了多種細(xì)胞炎癥因子，實驗證實，這些炎癥因子恰好為腫瘤細(xì)胞的生長創(chuàng)造了“溫床”。
你可以把這個過程想象成一種“惡性循環(huán)”：
圖片來源：覓健
研究人員猜想：發(fā)育中的腫瘤通過破壞局部細(xì)菌的組成，來劫持肺部的免疫反應(yīng)。最后，利用這些免疫細(xì)胞的“負(fù)性”作用，來發(fā)揮自己的生長優(yōu)勢。
為了驗證這個猜想，他們在無菌環(huán)境中繼續(xù)進行實驗。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無菌環(huán)境中出生和長大的小鼠，這種“負(fù)性”免疫反應(yīng)沒有發(fā)生，小鼠產(chǎn)生的腫瘤也小得多。
知道了細(xì)菌和腫瘤之間的這一關(guān)系，在腫瘤開始生長的2~7周后，研究人員開始用抗生素治療這些荷瘤小鼠。成果出乎意料，腫瘤縮小了約50%。
除了直接針對微生物，如果阻斷微生物的引發(fā)的下游負(fù)性免疫反應(yīng)，會不會也有效果呢？于是，他們給小鼠服用了阻斷γδT細(xì)胞或阻斷IL-17細(xì)胞因子的藥物，腫瘤果然明顯縮小了！研究人員最終研究成果發(fā)表在去年一月份的《轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志上。
目前，研究人員正在尋找肺癌中存在的特定菌株，因為這樣，就可以找到有針對性的抗生素。將來，用抗生素殺菌的方式就有可能控制住肺癌。
看到這里，小覓蜂來給大家總結(jié)一下：我們要利用好細(xì)菌這把“雙刃劍”，通過對特殊的菌群使用藥物，增強免疫治療的療效，同時還要阻斷細(xì)菌連接的“負(fù)性反應(yīng)”，來阻止腫瘤細(xì)胞的生長。
微生物療法：現(xiàn)代腫瘤免疫療法的緣起之處
其實，利用微生物治療腫瘤的療法很早就有了。它與現(xiàn)在“紅極一時”的免疫治療關(guān)系密切，可以說是現(xiàn)代腫瘤免疫療法的起源。
早在1891年，在人們對腫瘤的全身免疫治療還一無所知的時代，外科手術(shù)是癌癥的唯一治療手段。一位美國外科醫(yī)生威廉·科利(William Coley)博士發(fā)現(xiàn)，某些腫瘤患者在出現(xiàn)嚴(yán)重的細(xì)菌、真菌、病毒和原蟲感染后，其腫瘤會自行消退。
受此啟發(fā)，Coley博士在治療一位晚期喉癌患者時，嘗試將活的化膿性鏈球菌培養(yǎng)提取液注射給。治療過程中，患者出現(xiàn)了明顯的細(xì)菌感染表現(xiàn)——即明顯的炎癥和免疫變態(tài)反應(yīng)。神奇的是，這位患者的腫瘤得到了控制，并最終恢復(fù)了健康。這是微生物免疫治療第一次有據(jù)可循的醫(yī)療記錄。
通過優(yōu)化細(xì)菌培養(yǎng)物，逐漸增大注射劑量，并將提取液注射到腫瘤瘤體中，Coley疫苗后來成功治療了肉瘤、癌、淋巴瘤、黑色素瘤和骨髓瘤等多種惡性腫瘤。許多病例出現(xiàn)了完全而持續(xù)的消退，5年生存率為80%。哪怕處于癌癥晚期的患者，也有康復(fù)的案例。
然而，微生物激發(fā)機體免疫活性的方法毒副反應(yīng)較大，患者的耐受性是個問題。最終這種早期的免疫療法被可控性更強的放療、化療手段取代了。
但是，Coley博士的女兒Helen Coley Nauts卻沒有放棄腫瘤免疫治療的理念，她整理了父親關(guān)于腫瘤免疫療法的資料，多方奔走，并于1953年創(chuàng)立美國癌癥研究所(CRI)致力于腫瘤免疫學(xué)的研究。被譽為“現(xiàn)代腫瘤免疫學(xué)之父”的Lloyd J. Old博士就曾受雇于此。
圖片來源：CRI官網(wǎng)
為了紀(jì)念這位“免疫療法之父”，美國癌癥研究所（CRI）設(shè)立了William B. Coley獎，每年都會頒發(fā)給腫瘤免疫學(xué)領(lǐng)域的專家，這些研究加深了我們對免疫系統(tǒng)抗癌能力理解，為日后“腫瘤免疫治療”的復(fù)興奠定了基礎(chǔ)。
小結(jié)
自然環(huán)境中，生物多樣性維系著多種生物體之間復(fù)雜的物質(zhì)與能量交換，使得我們這個偉大的地球“生態(tài)圈”具有著勃勃生機，維系著生命體的循環(huán)、生長和進化。
同樣的，在微生物領(lǐng)域，多姿多彩的微生物種群維系著機體微生態(tài)的平衡，并最終決定著我們能否持續(xù)、健康的存活下去。
很多覓友在患癌后反復(fù)考慮這樣一個問題，為什么偏偏是我得了癌癥？
有的覓友會把癌癥歸結(jié)于某些客觀因素，譬如吸煙、勞累、生活環(huán)境變化等。有的覓友則會認(rèn)為是自己的操心、憂郁所致。多數(shù)癌癥患者并不清楚自己為什么會得癌癥，也更加搞不清為什么自己的癌癥會進展。
微生物與癌癥的關(guān)系，似乎給我們的疑惑提供了一種更有意思的解釋，也決定著面向未來癌癥治療的方向。
責(zé)任編輯：覓健科普君
封面圖片來源：攝圖網(wǎng)
參考文獻：
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