他是肺癌突變基因里的惡霸，在超過一半的肺癌患者身上作惡，卻遲遲未被制裁。目前還沒有針對他的靶向藥物，更過分的是，他還能讓針對其他突變的靶向藥物療效變差。他的名字叫TP53。她一度是人盡皆知的“毒婦”，《水滸傳》里武大郎就是死于她之手，落得個遺臭萬年。然而進入現(xiàn)代，她竟然開始了“洗白”之路，當起了救人的活菩薩，用于急性早幼粒白血病有奇效。她的名字叫砒霜，又稱三氧化二砷，也就是電視劇里常說的“鶴頂紅”。來自上海交通大學瑞金醫(yī)院的盧敏教授研究團隊發(fā)現(xiàn)，砒霜中的砷原子竟能插入發(fā)生結(jié)構(gòu)性突變P53蛋白的DNA結(jié)合域，幫助突變P53蛋白折疊出有抑癌功能的三級結(jié)構(gòu)，進而使P53蛋白轉(zhuǎn)錄活性恢復。簡而言之，TP53這個萬年老光棍，終于遇到了能讓他改邪歸正的人，還是遠近聞名的砒霜！這份曠世良緣，癌癥患者可等得太久了！一個抑癌蛋白靶向治療的新時代或?qū)㈤_啟了！與癌癥密切相關(guān)的基因突變有兩種：抑癌基因和原癌基因。EGFR/ALK等原癌基因，只需要開發(fā)出針對此種基因突變的靶向藥物，就可以逆轉(zhuǎn)局勢；而抑癌基因的作用是抑制，抑癌基因發(fā)生突變，就意味著抑制的作用沒有了，即使開發(fā)出針對突變抑癌基因的靶向藥物，也無法恢復抑制功能，這就導致針對抑制基因的藥物遠比原癌基因要少。TP53基因是抑癌基因的一種，有數(shù)據(jù)顯示，絕大部分人類癌癥中均存在TP53等位基因的突變，96%的卵巢癌、54%的浸潤性乳腺癌、75%的胰腺癌、86%的小細胞肺癌以及約50%的非小細胞肺癌中發(fā)現(xiàn)TP53基因突變。而在非小細胞肺癌中鱗癌比肺腺癌更常見，且與吸煙習慣高度相關(guān)，后者的突變頻率在25%~40%之間。在EGFR突變的肺腺癌患者中，吸煙者數(shù)量較少，女性比例較高，這通常導致TP53突變頻率較低。有研究表明，在EGFR19號外顯子缺失突變患者中，TP53突變的存在與靶向治療的疾病控制率降低有顯著相關(guān)性，TP53突變患者的疾病進展風險是無突變患者的3倍。并且，TP53外顯子8突變的患者反應(yīng)最差，疾病控制率不到無突變患者的一半，疾病進展風險增加近9倍。因此，TP53突變可作為EGFR突變肺癌接受靶向藥治療后預后差的預測因素之一。但也有例外，最新研究表明，TP53突變共突變對三代EGFR靶向藥療效影響不大，在總生存期、無進展生存期和客觀緩解率方面均無顯著差異。在免疫治療方面，TP53突變或缺失將導致細胞周期紊亂，細胞凋亡抑制，更重要的是將影響DNA損傷修復功能從而導致基因組不穩(wěn)定。這些都可能增加腫瘤突變負荷，進而可能具有更好的免疫治療療效。同時，研究發(fā)現(xiàn)TP53突變腫瘤還具有顯著增加的PD-L1表達，這些特點提示TP53突變腫瘤可能具有更好的免疫治療療效。2018年，《Clinical cancer research》雜志發(fā)表的一項研究表明，如果肺腺癌患者不存在EGFR和STK11突變，但存在TP53突變，則患者往往使用PD-1單抗效果最好，無進展生存期最長達到了30個月。2000年9月25日，三氧化二砷注射液獲FDA批準用于治療難治性復發(fā)性急性早幼粒白血病，后于2016年11月經(jīng)EMA批準聯(lián)合維甲酸一線治療新確診中低危急性早幼粒細胞白血病。古人云，“是藥三分毒”，“以毒攻毒”，“藥”和“毒”并不是絕對的。國內(nèi)研究者最早提出砒霜治療急性早幼粒白血病的概念，1973年，張亭棟等人明確以砒霜和微量輕粉構(gòu)成的“癌靈1號”注射液對白血病的治療作用，但直到1998年，《新英格蘭雜志》報道了紀念斯隆-凱特琳癌癥中心和康奈爾醫(yī)學院的研究，國際醫(yī)學界才廣泛接受砒霜對白血病的治療作用。砒霜治療白血病，主要是通過誘導急性早幼粒白血病細胞分化和凋亡、誘導致癌蛋白降解等實現(xiàn)。回到本次的研究，研究人員從數(shù)據(jù)庫的20861個小分子中篩選出4個化合物，通過檢測發(fā)現(xiàn)，砒霜是通過對有R175H結(jié)構(gòu)域突變p53蛋白的折疊有顯著的促進作用。也就是說，砒霜能夠恢復有R175H結(jié)構(gòu)性突變p53蛋白的抑癌活性。盧敏團隊還在小鼠模型上探索了砒霜的抗癌效果，使用劑量為5mg/kg，達到接近砒霜治療急性早幼粒白血病患者中的血藥濃度。在血液腫瘤中，砒霜顯著延長了小鼠的中位生存時間，在實體腫瘤中，小鼠的腫瘤體積僅為對照組的10%左右。本次研究可以說是近幾十年來抑癌蛋白p53靶向治療的重大突破。此前，對于如何恢復抑癌蛋白的活性，完全沒有頭緒。砒霜本身是治療急性早幼粒白血病的藥物，有大量臨床經(jīng)驗可以借鑒，無疑降低了將其開發(fā)成為TP53突變治療藥物的難度。靶向治療或?qū)⒂瓉硇聲r代！但也需要特別說明，本次研究還是臨床前研究階段，僅代表了一種未來的可能方向，絕不建議患者現(xiàn)階段盲目嘗試砒霜治癌！我們需要對科研人員有信心！科普君將時刻關(guān)注最新的動態(tài)，在臨床數(shù)據(jù)成熟時第一時間把消息帶給大家！參考文獻：
Chen S, Wu JL, Liang Y, Tang YG, Song HX, Wu LL, Xing YF, Yan N, Li YT, Wang ZY, Xiao SJ, Lu X, Chen SJ, Lu M. Arsenic Trioxide Rescues Structural p53 Mutations through a Cryptic Allosteric Site. Cancer Cell. 2020 Dec 7:S1535-6108(20)30605-X. doi: 10.1016/j.ccell.2020.11.013. Epub ahead of print. PMID: 33357454.
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