【醫(yī)伴旅】膠質(zhì)瘤的藥物進(jìn)展——Biomarker及其他進(jìn)展
源自神經(jīng)上皮的腫瘤統(tǒng)稱為腦膠質(zhì)瘤，占顱腦腫瘤的40%～50%，是最常見的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤。年發(fā)病率為3～8人/10萬人口。今天咱們來了解一下膠質(zhì)瘤的Biomarker及其他進(jìn)展。
低劑量貝伐單抗治療局灶放射性腦壞死-單中心回顧性研究WHO ll-lll級膠質(zhì)瘤會(huì)影響相當(dāng)一部分年輕人，其預(yù)后幾個(gè)月到幾年不等。術(shù)后治療可延長生存期，但可能影響長期生活質(zhì)量和認(rèn)知功能。因此，需要完善的預(yù)后分層模型來指導(dǎo)未來的治療研究。該回顧性研究納入2000-2018年在維也納醫(yī)科大學(xué)接受治療WHO II/III級膠質(zhì)瘤（低級別膠質(zhì)瘤，LGG）患者。OS<12個(gè)月定義為短期生存者（STS）， OS>10年的定義為長期生存者（LTS）。使用Illumina EPIC 850k平臺(tái)進(jìn)行DNA甲基化分析，采用海德堡甲基化分類法進(jìn)行基于甲基化的腫瘤分類。STS患者更易出現(xiàn)癲癇（p<0.001），失語癥（p<0.025）和視覺障礙（p=0.031）在診斷時(shí)更常見于STS。WHO II級，IDH突變，1p19q編碼缺失和MGMT啟動(dòng)子甲基化在LTS患者中更常見。兩類患者在感覺缺失、精神癥狀、新發(fā)頭痛和眩暈等癥狀上無差異。
DNA甲基化分析——聚類法揭示了兩個(gè)主要的預(yù)后因素。聚類法將患者分為3組：A組包括LTS伴IDH突變的腫瘤（n=42，68.9%）。B組以STS伴IDH野生型膠質(zhì)瘤（n=16， 26.2%）。聚類C包括STS和IDH突變的腫瘤（n=3，4.9%）。年齡、KPS和癥狀在IDH突變的A群和C群腫瘤之間沒有差異（p>0.05）。總之，WHO II-III級膠質(zhì)瘤是一類生物學(xué)行為及預(yù)后異質(zhì)性都比較強(qiáng)的腫瘤，診斷時(shí)有明顯癥狀的患者生存期更短。DNA甲基化分析表明IDH突變的低級別膠質(zhì)瘤預(yù)后不良。需要進(jìn)一步的研究來闡明這些高風(fēng)險(xiǎn)低級別膠質(zhì)瘤的病理生物學(xué)及尋找最佳治療方案。FGFR可影響血管生成和腫瘤細(xì)胞遷移、分化、增殖和存活；clMPACT-NOW發(fā)布了更新4和更新研究，認(rèn)為FGFR改變是腦腫瘤分類和預(yù)后的一個(gè)標(biāo)志，且FGFR抑制劑在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的臨床試驗(yàn)中取得了良好的結(jié)果。研究采用131基因圖譜對993例膠質(zhì)瘤患者的腫瘤標(biāo)本進(jìn)行分析；按照標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP）檢測FGFR變異，包括突變、擴(kuò)增和融合。分子特征、FGFR突變類型和頻率也進(jìn)行了評估。總共鑒定了 116個(gè)FGFR改變，包括突變、融合和基因擴(kuò)増。大多數(shù)FGFR變異為突變（62.1%），擴(kuò)增和融合的頻率相似（17.2%，20.7%）。FGFR1的變化略多于FGFR2-4。此外，F(xiàn)GFR1擴(kuò)增更常見（66.7%，13/20），F(xiàn)GFR3融合更常見（75%，18/24），F(xiàn)GFR2中沒有擴(kuò)增，F(xiàn)GFR4中只有突變。除了FGFR - TACC融合外，還檢測到4種保留完整激酶結(jié)構(gòu)域的新型FGFR融合，包括FGFR3-KCNB1、FGFR3-POC1A、FGFR2- CEACAM1（基因間）、FGFR3-WASF2（基因間）。FGFR變異在IDH野生型和H3突變型膠質(zhì)瘤中比在IDH突變型膠質(zhì)瘤中更常見（P=0.003461， P=0.002304）。通路富集（GO，KEGG）分析顯示FGFR突變與野生型之間無顯著差異。總之，F(xiàn)GFR改變在中國膠質(zhì)瘤患者中的發(fā)生率為9.1%，包括突變、基因擴(kuò)增和新的FGFR融合。此外，靶向FGFR通路可能是治療FGFR改變的膠質(zhì)瘤的一種策略。歐洲膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療指南和真實(shí)世界數(shù)據(jù)的比較膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是成人最常見的原發(fā)性惡性腦腫瘤。在美國、加拿大和瑞士等國家已批準(zhǔn)貝伐單抗用于GBM，因?yàn)楦纳屏薖FS，但對患者OS沒有明顯影響。歐洲的治療GBM的藥物選擇有限，考慮到貝伐單抗在其他國家已被批準(zhǔn)用于GBM，因此，分析真實(shí)世界數(shù)據(jù)以研究貝伐單抗在英國和歐盟4國的使用情況。研究收集了2017年1月-2020年12月期間來源于EU5國家（法國、德國、意大利、西班牙和英國）在3657家中心的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者病例。替莫唑胺（TMZ）：98.5%的（新）輔助治療患者和88.6%的—線患者接受TMZ治療；有16.8%的患者接受TMZ二線治療；有11.2%的患者接受TMZ三線及以上治療。貝伐單抗：0.1 %接受貝伐單抗新輔助治療，一線：5.6%；二線：59.3%和三線及以上48.8%。貝伐單抗用于GBM一線治療的患者比例仍然很低。在法國使用率最高（12 1 %），其次是西班牙（4 8%）、意大利（3.5%）、英國（2.1%）和德國（0.1 %）。 在意大利，二線的主要治療是福莫司汀，占63%；在英國，43%的患者二線接受洛莫司汀治療。在法國，74.7%的患者和西班牙72.7%的患者由于局部/遠(yuǎn)處進(jìn)展而從TMZ改為貝伐單抗。按照歐洲指南，大多數(shù)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（新）輔助治療和一線主要采用TMZ。但由于適應(yīng)癥的限制，歐洲各個(gè)國家在GBM的二線及以上治療方案就不盡相同。在法國和西班牙，貝伐單抗已被用于GBM二線治療（超適應(yīng)癥），這些病人主要是由于TMZ治療失敗，出現(xiàn)局部或遠(yuǎn)處的疾病進(jìn)展。綜上，DNA甲基化分析表明IDH突變的低級別膠質(zhì)瘤預(yù)后不良。需要進(jìn)一步的研究來闡明這些高風(fēng)險(xiǎn)低級別膠質(zhì)瘤的病理生物學(xué)及尋找最佳治療方案。FGFR改變在中國膠質(zhì)瘤患者中的發(fā)生率為9.1%，包括突變、基因擴(kuò)增和新的FGFR融合。此外，靶向FGFR 通路可能是治療FGFR改變的膠質(zhì)瘤的一種策略。
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