治療前景
在轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）的治療前景中，引入PARP抑制劑作為一種治療方案帶來了進(jìn)展，醫(yī)學(xué)博士Maha Hussain在第38屆年度化療基金會(huì)研討會(huì)（CFS）上的演講中解釋說。
“現(xiàn)有很多臨床試驗(yàn)正在使用不同的PARP抑制劑，這著實(shí)令人驚訝。幾項(xiàng)3期和2期的臨床試驗(yàn)針對(duì)不同的疾病環(huán)境?！贬t(yī)學(xué)部血液腫瘤學(xué)教授、西北大學(xué)范伯格醫(yī)學(xué)院Robert H. Lurie綜合癌癥中心副主任Hussain說。
“前列腺癌是一種非常狡猾的疾病，它在患者內(nèi)部和患者間具有顯著的異質(zhì)性和疾病行為的可變性?！彼f，“很明顯，我們所做的一切都必須集中在疾病生物學(xué)和個(gè)體化護(hù)理的整體上?！?/span>
Hussain說，靶向治療剛開始被批準(zhǔn)用于治療前列腺癌。在2020年5月被批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的兩種PARP抑制劑：瑞卡帕布（rucaparib，Rubrac），獲得加速批準(zhǔn)；奧拉帕尼（olaparib，Lynparza）獲得完全批準(zhǔn)。
根據(jù)單組TRITON2第二階段研究（NCT02952534）的研究結(jié)果，Rucaparib被批準(zhǔn)用于有害生殖系和/或體細(xì)胞BRCA突變的mCRPC患者。這項(xiàng)試驗(yàn)納入了115名患者，他們接受了1到2個(gè)新一代雄激素受體導(dǎo)向治療和1個(gè)基于紫杉烷的化療。結(jié)果顯示，基于獨(dú)立放射學(xué)檢查和研究者評(píng)估的可評(píng)估患者的客觀緩解率（ORRs）分別為43.5%（95%CI，31.0%-56.7%；患者比例27/62）和50.8%（95%CI，38.1%-63.4%；患者比例33/65）。生殖系或體細(xì)胞BRCA改變患者和BRCA1或BRCA2改變患者的ORRs相似。值得注意的是，在BRCA2改變的患者中，前列腺特異性抗原（PSA）緩解率更高。最常見的3級(jí)或以上治療相關(guān)性不良事件是貧血（25.2%）。
奧拉帕尼適用于有有害或疑似有害種系或體細(xì)胞同源重組修復(fù)（HRR）基因突變的mCRPC的患者，這些患者在接受恩雜魯胺（enzalutamide，Xtandi）或醋酸阿比特龍（abiraterone acetate，Zytiga）治療后病情有所進(jìn)展。這項(xiàng)批準(zhǔn)是基于PROfound試驗(yàn)（NCT02987543）的數(shù)據(jù)，這是一項(xiàng)奧拉帕尼與研究者選擇的恩雜魯胺或醋酸阿比特龍相比的三期試驗(yàn)。將患者分為兩組：A組（n=245）包括至少1個(gè)BRCA1、BRCA2或ATM改變的患者，B組（n=142）包括其他12個(gè)預(yù)先指定基因的至少1個(gè)改變的患者。在更新發(fā)布的數(shù)據(jù)中，A組使用奧拉帕尼的中位總生存期為19.1個(gè)月，對(duì)照組為14.7個(gè)月（HR 0.69；95%CI為0.50-0.97）。在B組中，使用奧拉帕尼組的中位總生存期為14.1個(gè)月，對(duì)照組為11.5個(gè)月。
總的來說，治療耐受性很好，最常見的高級(jí)事件是貧血。
“我們從中吸取了很多深刻的教訓(xùn)?！盚ussain說，“我們已經(jīng)在國際上篩查了4000多名患者。對(duì)所有患者進(jìn)行的NGS[下一代測序]測試的成功率為69%?！?/span>
例如，與檔案組織相比，新收集的組織具有更高的成功率，但如果使用檔案組織，則觀察到不到5年前的樣本的成功率更好。此外，從轉(zhuǎn)移性疾病中收集的組織的成功率為63.7%，而在原始樣本中的成功率為56.3%。Hussain說，這種成功率可能是因?yàn)檗D(zhuǎn)移部位的細(xì)胞數(shù)量和腫瘤含量更高。
Hussain說：“我認(rèn)為收集組織的關(guān)鍵是多個(gè)臍帶活檢，正如當(dāng)你和放射科醫(yī)生談話時(shí)，在做一個(gè)新的活組織檢查。”然后將這些樣品嵌入一個(gè)用福爾馬林固定的石蠟塊中，使病理學(xué)檢查成功率最大化。
后期研究方向
Hussain表示，盡管這兩個(gè)試驗(yàn)和藥物已取得突破并作為了治療的選擇，但繼續(xù)研究PARP抑制劑仍有必要。關(guān)于這些療法的問題仍然存在，特別是與治療的最佳時(shí)機(jī)、與其他延長生命的治療的關(guān)系、疾病對(duì)PARP抑制劑和其他治療的敏感性、腫瘤異質(zhì)性以及如何克服耐藥機(jī)制有關(guān)。
第二期CheckMate 9KD試驗(yàn)（NCT03338790）的研究者正在探索瑞卡帕布聯(lián)合納武單抗（nivolumab，Opdivo）、多西他賽（docetaxel，Taxotere）加強(qiáng)的松（prednisone）或恩雜魯胺對(duì)mCRPC患者的療效。目前正在進(jìn)行試驗(yàn)，但沒有招募人員。此外，第二期TRIUMPH試驗(yàn)（NCT03413995）的數(shù)據(jù)將確定在轉(zhuǎn)移性激素敏感型前列腺癌患者以及在修復(fù)DNA損傷的基因中有遺傳突變的男性患者中，rucaparib是否導(dǎo)致PSA水平降低。
奧拉帕尼正在被探索用于聯(lián)合治療和單藥治療。“我們進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)，提出了這樣一個(gè)問題：‘如果患者有典型的HRR突變，特別是BRCA 1/2或ATM，那么服用奧拉帕尼、醋酸阿比特龍或聯(lián)合使用奧拉帕尼、醋酸阿比特龍和強(qiáng)的松是否有區(qū)別？’”Hussain說。她補(bǔ)充說，BRCAAway試驗(yàn)（NCT03012321）幾乎已經(jīng)完成招募。
第三期PROpel研究（NCT03732820）的研究者將評(píng)估奧拉帕尼聯(lián)合醋酸阿比特龍與單獨(dú)使用醋酸阿比特龍作為mCRPC患者一線治療的療效。計(jì)劃的亞組分析將包括HRR基因狀態(tài)。
其他正在研究的PARP藥物包括尼拉帕尼（niraparib，Zejula）、他拉唑帕尼（talazoparib ，Talzenna）和帕米帕利（pamiparib，BGB-290）。幾項(xiàng)試驗(yàn)正在研究尼拉帕尼，包括作為單一療法（NCT02854436）、與阿帕魯胺（apalutamide，Erleada）或醋酸阿比特龍（BEDIVERE；NCT02924766）和鐳-223（Xofigo）聯(lián)合使用（NiraRad；NCT03076203）。
目前正在進(jìn)行他拉唑帕尼與恩雜魯胺（TALAPRO-2；NCT03395197）和阿維魯單抗（avelumab，Bavencio）（NCT03330405）聯(lián)用的研究。帕米帕利與替莫唑胺（temozolomide，Temodar）聯(lián)用正在進(jìn)行一期研究（NCT03150810）。
參考文獻(xiàn)：
https://www.targetedonc.com/view/parp-inhibitors-make-advances-to-mcrcp-treatment-paradigm
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