新型CAR - T細(xì)胞療法在兒童和成人晚期B細(xì)胞ALL患者中的應(yīng)用
由Benjamin等人在《柳葉刀》上發(fā)表的兩項1期研究的匯總結(jié)果表明，供體來源的同種異體抗CD19嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞產(chǎn)物UCART19在兒童和成人復(fù)發(fā)性或難治性B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）患者中具有活性，并且具有可控的毒性。UCART19是一種現(xiàn)成的、隨時可以使用的產(chǎn)品，包括mRNA編碼轉(zhuǎn)錄激活因子樣效應(yīng)核酸酶(TALENs)。TALENs可破壞編碼T細(xì)胞受體（TCR）α和β鏈以及CD52的基因，并通過減少TCRαβ陽性T細(xì)胞的數(shù)量和使輸注的細(xì)胞對抗CD52單克隆抗體阿侖單抗和其他淋巴消耗藥物產(chǎn)生的耐藥性來降低移植物抗宿主病的風(fēng)險。兩項正在進(jìn)行的1期研究(CALM和PALL)的21例患者，CALM組14例成人患者的中位年齡為29.5歲，PALL組7例兒童患者的中位年齡為2.7歲。成人和兒科患者接受過的中位治療方案為4。所有患者均接受了氟達(dá)拉濱和環(huán)磷酰胺聯(lián)合或不聯(lián)合阿侖單抗的淋巴清除術(shù)。在劑量遞增方案中，兒童患者以1.1–2.3×10?細(xì)胞/kg的劑量接受UCART19，成人以6×10?細(xì)胞（n=6）、6–8×10?細(xì)胞（n=6）或1.8–2.4×10?細(xì)胞（n=2）的劑量接受UCART19。如果患者的疾病反應(yīng)欠佳或早期CD19陽性復(fù)發(fā)或UCART19的持續(xù)性差，可以考慮重新使用UCART19；總的來說，3例成年患者接受了第二劑的UCART19。任何級別的與UCART19或淋巴清除有關(guān)的最常見的不良事件：細(xì)胞因子釋放綜合征(n = 19,91%)、感染(n = 13,62%)、神經(jīng)毒性(n = 8,38%)和細(xì)胞減少。UCART19細(xì)胞在血液中快速擴(kuò)增，大約在第14天時達(dá)到峰值，然后在第28天計數(shù)減少；在3例患者中觀察到超過42天的持續(xù)性(一例患者長達(dá)120天)。17例接受阿侖單抗治療的患者，有15例(88%)出現(xiàn)擴(kuò)增，4例未接受阿侖單抗治療的患者沒有出現(xiàn)擴(kuò)增。總的來說，14例患者(67%)在28天時觀察到完全緩解或完全緩解且血液系統(tǒng)不完全恢復(fù)?？偣灿?5例患者(71%)對10-? 敏感性的微小殘留疾病呈陰性。14例(82%)接受阿侖單抗治療的患者出現(xiàn)緩解，而未接受阿侖單抗治療的患者沒有緩解。在給藥后的前28天，有緩解的患者UCART19細(xì)胞計數(shù)曲線下的面積比沒有緩解的患者更大。對于有緩解的患者的中位隨訪時間為24.3個月。中位緩解持續(xù)時間為4.1個月。共有10例有緩解的患者進(jìn)行了異體干細(xì)胞移植。6個月時，無進(jìn)展生存率為27%，總生存率為55%。數(shù)據(jù)截止時，5例患者(24%)仍存活。10例患者因疾病進(jìn)展而死亡；5例患者死于感染，包括3例死于異體干細(xì)胞移植。研究人員總結(jié)道：這兩項研究首次表明，使用異基因、基因組編組的CAR - T細(xì)胞治療侵襲性白血病患者是可行的。UCART19在經(jīng)過大量預(yù)處理的復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞ALL的兒童和成人患者中表現(xiàn)出體內(nèi)擴(kuò)增和抗白血病活性，安全性可控。這項研究的結(jié)果是同種異體CAR - T細(xì)胞領(lǐng)域向前邁出的令人鼓舞的一步，UCART19為治療快速進(jìn)展性疾病且無法進(jìn)行自體CAR - T細(xì)胞治療的患者提供了機(jī)會。
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