非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）免疫治療一直是最“耀眼的明星”。尤其以程序性死亡分子受體1（PD-1）或其配體PD-L1抑制劑單抗為主的免疫檢查點(diǎn)抑制劑在晚期肺癌治療中的成功應(yīng)用，激發(fā)了研究者評(píng)估其在更早階段作為免疫新輔助治療的熱情。
隨著肺癌篩查技術(shù)、篩查流程、篩查組織要求及篩查結(jié)果管理等方面不斷推進(jìn)，分期為可手術(shù)治療患者占比不斷增加是必然的趨勢(shì)。因此，如何進(jìn)一步提高這部分患者的治療效果更加重要。
早期NSCLC患者的5年生存率隨著臨床分期的上升而下降，從IA期的80%～90%下降到ⅢA期的40%，并且30%～60%早期NSCLC患者術(shù)后仍面臨腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的問題[1]。傳統(tǒng)的術(shù)前新輔助治療，改善5年生存率大約只有5%[2]；而且3～4級(jí)毒副作用高達(dá)66%[3]。
尋找更有效和毒副作用更小的肺癌圍手術(shù)期輔助或新輔助治療途徑是當(dāng)前可切除NSCLC治療中亟待解決的課題。
近年來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在腫瘤治療中的作用日益凸顯，并極大改變了多種腫瘤的晚期治療模式。在晚期NSCLC中已有多個(gè)研究證實(shí)，包括納武利尤單抗、帕博利珠單抗和阿替利珠單抗在內(nèi)的PD-1/PD-L1抑制劑在晚期NSCLC中顯示出比化療更好的療效和更低的毒性。免疫檢查點(diǎn)抑制劑已經(jīng)成為晚期NSCLC患者的重要治療選擇。
免疫治療在晚期肺癌患者中的成功應(yīng)用激發(fā)了研究者將免疫治療應(yīng)用于局部晚期，甚至是早期肺癌患者的信心。與傳統(tǒng)新輔助化（放）療力求縮小腫瘤病灶，獲得術(shù)前降期的目的略有不同，新輔助免疫療法不僅在于晚期或局部晚期患者降期以便手術(shù)切除，而且對(duì)于早期可切除的肺癌患者，免疫新輔助的目的是提高患者的病理緩解率和長(zhǎng)期治愈率。
對(duì)于圍手術(shù)期免疫治療的探索，一項(xiàng)ⅠB期研究和一項(xiàng)II期研究的結(jié)果分別顯示[4,5]，在黑色素瘤和神經(jīng)膠質(zhì)瘤中，相比輔助治療，新輔助免疫治療可以帶來更明顯的總生存獲益。2018年Forde等[6]最先報(bào)告了NSCLC新輔助免疫治療的療效與可行性（CheckMate159研究）：21例未經(jīng)治療的、可切除的、I～ⅢA期NSCLC患者接受了2個(gè)周期的納武利尤單抗新輔助治療（3 mg/kg，2周1次），結(jié)果顯示，患者治療耐受性良好，僅1例患者出現(xiàn)3級(jí)不良反應(yīng)，預(yù)期手術(shù)未因免疫治療延遲，20例患者接受了根治性手術(shù)；9例（42.9%）根治性手術(shù)患者達(dá)到了主要病理學(xué)緩解（MPR）。2019年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)（ASCO）上，研究者[7]報(bào)告了34.6個(gè)月的隨訪結(jié)果，中位無復(fù)發(fā)生存時(shí)間尚未達(dá)到，MPR患者的疾病復(fù)發(fā)率低于no-MPR患者。
以上結(jié)果使新輔助免疫治療的應(yīng)用前景備受矚目。今年的世界肺癌大會(huì)（WCLC）再次公布了帕博利珠單抗用于早期NSCLC新輔助治療的最終安全性分析、主要研究終點(diǎn)和更新的療效結(jié)果。
這是一項(xiàng)由研究者發(fā)起的I期單中心研究[8]，以評(píng)估帕博利珠單抗新輔助治療I～I(xiàn)I期（TNM v7）可切除NSCLC的安全性，確定推薦的II期劑量/時(shí)間表（RP2D/S），并通過殘余存活腫瘤評(píng)估療效（殘余存活腫瘤≤10%定義為主要病理反應(yīng)，MPR）。
該研究共納入了26例患者，中位年齡為69（范圍51～79）歲，54%為男性。吸煙狀況（當(dāng)前/過去/從不）：62%/31%/8%。ECOG PS（1/0）：85%/15%。組織學(xué)（腺癌/鱗癌/腺鱗癌/NSCLC）：50%/42%/4%/4%。
沒有發(fā)生劑量限制毒性（DLT）和5級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)（TRAE）。兩例患者（8%，95% CI 0～18%）發(fā)生了3～4級(jí)TRAE；1例患者同時(shí)患有3級(jí)腦炎和心肌炎（導(dǎo)致手術(shù)延期），還有1例患者同時(shí)患有3級(jí)腦炎和肝炎（手術(shù)后，分別發(fā)生在帕博利珠單抗開始應(yīng)用后的124天和171天）。
影像學(xué)腫瘤直徑變化的中位數(shù)為-5%（范圍，-43%～70%）。根據(jù)RECIST，1例患者（4%；95% CI 0～11%）評(píng)估為部分緩解（PR），21例患者（81%；95% CI 66～96%）評(píng)估為疾病穩(wěn)定（SD），2例患者（8%；95% CI 0～18%）評(píng)估為疾病進(jìn)展（PD），另有兩例患者無法評(píng)估。1例患者在治療后拒絕手術(shù)，1例患者因與治療無關(guān)的心肌梗塞導(dǎo)致手術(shù)延期。
7例患者（27%，95% CI 10～44%）達(dá)到MPR，3例（12%，95% CI 1～24%）達(dá)到完全病理學(xué)緩解（pCR）。MPR患者的治療-手術(shù)間隔較長(zhǎng)。在中位隨訪23個(gè)月（95% CI 13～32）時(shí)，26例接受治療的患者中有2例患者（8%，95% CI 0～18）死亡，其中一例沒有疾病證據(jù)。23例手術(shù)患者中有1例（4%，95% CI 0～13%）出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。
該研究結(jié)果顯示，帕博利珠單抗用于早期NSCLC的新輔助治療，MPR率為27%，pCR率為12%，3～4級(jí)TRAE率為8%。RP2D/S推薦以三周為間隔注射兩劑帕博利珠單抗新輔助治療，兩周后進(jìn)行手術(shù)。從治療到手術(shù)的較長(zhǎng)間隔與較高的MPR率相關(guān)。
除了PD-1抑制劑單藥被探索用于非小細(xì)胞肺癌新輔助治療以外，來自中國(guó)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院的一項(xiàng)回顧性研究[9]，分析了不同PD-1抑制劑聯(lián)合化療用于IIA-IIIB期鱗狀NSCLC患者新輔助治療的療效和安全性。共納入2019年10月至2021年3月期間可切除的IIA-IIIB期鱗狀NSCLC患者27例，術(shù)前給予1~4個(gè)周期的PD-1抑制劑（包括卡瑞利珠單抗10例、特瑞普利單抗10例、替雷利珠單抗3例、信迪利單抗3例和帕博利珠單抗1例）和化療。15例（55.6%）患者獲得MPR，其中8例（29.6%）患者獲得pCR。18例（66.6%）患者發(fā)生3級(jí)或以上TRAE，沒有患者發(fā)生5級(jí)TRAE。
該項(xiàng)真實(shí)世界的研究表明，PD-1抑制劑聯(lián)合化療用于可切除的鱗狀NSCLC的新輔助治療是一個(gè)可行的方案。MPR為55.6%，毒性可耐受。
目前在各個(gè)癌腫中有超過百余項(xiàng)新輔助的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，包括抗PD-(L)1的單藥或聯(lián)合化療、放療、免疫治療、激酶抑制劑、以及內(nèi)分泌和代謝類藥物，新輔助治療未來可期。抗PD-1與抗CTLA-4聯(lián)合或者聯(lián)合其他化療藥物在三陰性乳腺癌和NSCLC中的早期應(yīng)用取得了很高的pCR率，同時(shí)安全性結(jié)果良好，這些結(jié)果令人鼓舞，但是仍需要更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪以評(píng)估臨床療效終點(diǎn)。
免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-1/PD-L1單抗已經(jīng)獲批應(yīng)用于晚期NSCLC，并且在多個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究中取得了優(yōu)于化療的療效和安全性。當(dāng)下多數(shù)學(xué)者都在探索這種獲益能否拓展到更早期的NSCLC，初步二期試驗(yàn)結(jié)果顯示，新輔助免疫治療顯示出非常好的獲益潛力，患者可達(dá)到明顯的病理學(xué)緩解，耐受性和可行性良好，不會(huì)影響預(yù)期手術(shù)。
理論上，免疫新輔助治療相比輔助治療有以下優(yōu)勢(shì)：
（1）輔助治療的首要結(jié)局通常是總體生存率，對(duì)于可切除NSCLC，這往往需要10年以上的隨訪，而新輔助治療的首要結(jié)局則可以采用病理學(xué)的緩解來評(píng)估，這包括MPR和pCR；而免疫相關(guān)病理緩解（irPRC）有可能取代OS成為新的新輔助免疫治療研究終點(diǎn)。
（2）新輔助療法有助于識(shí)別有潛在預(yù)后意義的生物標(biāo)記物，利用這些生物標(biāo)記物可篩選出治療獲益最大的人群，實(shí)現(xiàn)最大的治療效益；
（3）腫瘤切除前腫瘤負(fù)荷較大，免疫原性高，更容易使機(jī)體免疫系統(tǒng)識(shí)別腫瘤抗原，進(jìn)而能讓免疫系統(tǒng)更好地殺滅腫瘤，并實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的長(zhǎng)期監(jiān)控；
（4）腫瘤切除前血管和淋巴管道完整，藥物能更好地到達(dá)病灶。
總之，免疫新輔助治療NSCLC的證據(jù)目前尚不充分。探索性試驗(yàn)結(jié)果讓人十分驚喜，多項(xiàng)大型Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）也正在進(jìn)行中，其結(jié)果也讓人十分期待。
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（環(huán)球醫(yī)學(xué)編輯：余霞霞）
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