克羅恩病被貼著“能治療卻難治愈”的標簽，阿達木單抗的出現(xiàn)帶來了新曙光，但隨著時間的流逝，許多患者會對藥物失去應答。探索更佳用藥方案，挖潛阿達木單抗，值得研究。
然而，2022年6月，發(fā)表在《Gastroenterology》的SERENE CD研究，在中至重度活動CD患者中嘗試新的給藥方案，以失敗告終。
CD是一種慢性、進行性、透壁性炎癥性腸病，有胃腸道和全身癥狀，包括腹痛、腹瀉、體重減輕和疲勞，對患者的生活質量產生負面影響。傳統(tǒng)上，對CD的治療主要集中在癥狀改善、臨床緩解和停用糖皮質激素。
近年來，內鏡結局也成為重要的治療目標。內鏡結局改善與患者結局良好相關，包括持續(xù)臨床緩解率更高，住院和手術更少。然而，由于內鏡結局可能比臨床結果更難實現(xiàn)，所以研究者猜測，除了臨床緩解和癥狀改善外，可能需要更強化的治療才能實現(xiàn)內鏡結局改善。
阿達木單抗是一種人源IgG1單克隆抗體，可特異地與腫瘤壞死因子-a高親和力結合，通過阻斷其與p55和p75細胞表面腫瘤壞死因子受體的相互作用，抑制該細胞因子的活性。美國、歐洲和全球很多國家已批準阿達木單抗用于中度至重度活動性CD成人患者。
對于成人CD，阿達木單抗誘導治療批準的標準劑量為160mg，2周后為80mg。從第4周開始，推薦的維持劑量為隔周40mg。對阿達木單抗40mg應答降低的患者，增加劑量至每周40mg或80mg可能帶來獲益。這些用藥方案，歐洲的藥品說明書中予以準許；然而，美國并未批準劑量遞增方案。
CLASSIC研究和GAIN研究顯示存在暴露-應答關系，阿達木單抗血清濃度更高與療效更佳相關，而在日本的DIAMOND研究中，獲得內鏡應答的患者阿達木單抗谷濃度更高。因此，研究者假設更高劑量誘導方案可能增加更嚴格終點的療效，包括內鏡結局改善。在維持治療期間，對阿達木單抗失去應答患者劑量遞增可能改善預后。在CHARM研究中，超過1/4的患者滿足方案定義的阿達木單抗劑量遞增標準；其中，37%的患者劑量遞增后實現(xiàn)了臨床緩解。
指導和優(yōu)化維持治療劑量調整的方法，可能提供另外一種進一步提高療效的策略。建議的方法之一是提前進行治療藥物監(jiān)測（TDM），通過測量血清藥物濃度來優(yōu)化治療的臨床效益。炎癥性腸病管理領域不斷發(fā)展，TDM是其中一個值得關注的領域。
發(fā)表在《Gastroenterology》的SERENE CD研究（中至重度克羅恩病患者阿達木單抗誘導和維持治療新給藥方案研究），旨在中度至重度活動性CD患者中，評估高劑量vs標準劑量阿達木單抗誘導治療方案，以及TDM與臨床調整（CA）維持治療策略。
在這項隨機、雙盲、多中心3期研究中，符合納入標準的成年患者（克羅恩病活動指數(shù)評分220～450，內鏡下黏膜炎證據，以及之前標準療法失?。┍浑S機接受高劑量誘導方案（阿達木單抗160 mg，第0、1、2和3周；N = 308）或標準劑量誘導治療方案（阿達木單抗第0周為160 mg，第2周為80 mg；N = 206），從第4周開始，隔周40 mg。
復合主要終點包括第4周的臨床緩解和12周內鏡應答。第12周，患者被重新隨機分配到根據克羅恩病活動指數(shù)和C反應蛋白（CA；N = 92）或血清阿達木單抗?jié)舛群?或臨床標準（TDM；N = 92）優(yōu)化維持治療組中；在第56周評估研究終點。
更高劑量誘導方案和標準劑量誘導方案患者在第4周實現(xiàn)臨床緩解（均為44%；P = 0.939）和12周內鏡應答（分別為43% vs 39%，P = 0.462）的比例相似。
第56周，CA與TDM療效相似。兩種給藥方案的安全性相當。
因此，更高劑量誘導方案并不優(yōu)于標準劑量誘導方案，CA和TDM維持治療策略同樣有效。阿達木單抗治療耐受性良好，沒有發(fā)現(xiàn)新的安全問題。
阿達木單抗已被批準并被廣泛用于治療CD。來自SERENE CD研究的結果證實，阿達木單抗在中至重度活動期CD患者中安全有效，且耐受性良好，正如既往的研究。此外，這些結果表明，無論是更高誘導劑量，還是在維持期間基于主動TDM的劑量調整，對阿達木單抗的療效和安全性都沒有顯著影響。
在誘導研究中，雖然更高誘導劑量方案阿達木單抗血清濃度增加，但與已批準的標準誘導劑量方案相比，其并沒有轉化為更高的臨床或內鏡療效。兩種誘導方案之間缺乏顯著差異，證實了160-/80 mg誘導劑量對中度至重度活動期CD患者的適用性。兩種誘導方案的安全性結果相似，與阿達木單抗已知的安全性特點一致。未觀察到劑量依賴性毒性。
在維持策略研究中，阿達木單抗長期治療對CD是有效，大約2/3對誘導治療應答的患者在第56周實現(xiàn)了臨床緩解，證明了臨床療效的持久性。同樣值得注意的是，在第4周，更高比例的患者（＞70%）開始早期減量糖皮質激素后實現(xiàn)了無糖皮質激素臨床緩解，這表明觀察到的臨床療效不是由糖皮質激素所驅動，并有利于減少患者之后對糖皮質激素的依賴。
同樣，在第56周的維持策略研究中，大約40%的患者實現(xiàn)了內鏡應答，大約33%的患者實現(xiàn)了內鏡緩解。大多數(shù)（50%的TDM患者和70%的CA患者）在第12周實現(xiàn)內鏡應答或緩解的患者，在第56周保持了相同的終點，這進一步證明阿達木單抗長期治療對于CD有效。
盡管在本研究中，患者基線的內窺鏡炎癥可能更嚴重，不同于早期研究的入組標準，但SERENE CD研究觀察到的臨床緩解率，比之前關鍵阿達木單抗研究中觀察到的更高。
雖然比較CA和TDM策略維持治療研究為探索性，但在劑量增加的患者中，無論采用何種策略，其關鍵療效終點都相似，這表明，在評估癥狀和/或hs-CRP的基礎上，使用前瞻性的TDM策略并不會額外帶來臨床獲益。
來自SERENE CD探索性研究的結果表明，在優(yōu)化阿達木單抗維持治療劑量方面，前瞻性的TDM策略并沒有優(yōu)于CA策略，這與既往炎癥性腸病成人患者抗腫瘤壞死因子治療進行TDM的研究結果一致。
在SERENE CD研究中，相對于阿達木單抗標準誘導劑量，較高劑量誘導治療血清濃度較高，但并不與與4周時臨床緩解或12周內鏡應答療效增加相關。既往藥代動力學/藥效學模型與本研究結果不一致，原因可能是，該假設是基于暴露反應關系做出的推斷，處于既往研究的劑量和時間點范圍之外（即，先前研究的最高誘導劑量是160/80 mg；第4周以后的療效終點既往沒有模擬過）。此外，由于CD研究史中沒有常規(guī)評估內鏡終點，因此在藥代動力學/藥效學模型研究中，暴露-內鏡應答關系尚無法獲得。
盡管兩組間患者報告的結局未觀察到顯著差異，但患者報告的結局自基線顯著改善表明，無論采用何種劑量方案，阿達木單抗都與生活質量相關。兩種誘導給藥方案和兩種維持策略的耐受性都很好，證實了阿達木單抗治療CD的已知安全性。OLE研究結果與CA/TDM人群相似，總體支持維持研究結果。
總之，SERENE CD研究證實了標準160-/80 mg劑量阿達木單抗對中度至重度活動CD患者的適宜性。在誘導研究中，更高誘導劑量并沒有顯示出比標準誘導劑量更大的臨床改善或內鏡療效。阿達木單抗誘導治療較高劑量給藥方案的安全性，與標準給藥方案相當，沒有發(fā)現(xiàn)新的安全信號。主要基于血清阿達木單抗水平的劑量調整，并不比基于癥狀和生物標志物的臨床調整額外提供臨床效益。阿達木單抗在中度至重度活性CD中的獲益-風險特點保持不變。
（選題審校：門鵬 編輯：余霞霞）
（本文由北京大學第三醫(yī)院藥劑科翟所迪教授及其團隊選題并審校，環(huán)球醫(yī)學資訊編輯完成。）
參考資料：
Gastroenterology. 2022 Jun;162(7):1876-1890.
Higher vs Standard Adalimumab Induction Dosing Regimens and Two Maintenance Strategies: Randomized SERENE CD Trial Results
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35122766/
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