食管癌新輔助放化療的一個(gè)重大缺陷，是術(shù)后并發(fā)癥嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，亟需兼顧療效和安全性的新方案。
2022年6月，發(fā)表在《Front Immunol》的一項(xiàng)單臂研究提示，對(duì)于可切除食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）新輔助治療，帕博利珠單抗+化療能擔(dān)此重任。
食管癌（EC）是全球第七常見癌癥相關(guān)死亡。在中國(guó)，其是第六常見惡性腫瘤，主要亞型是ESCC。晚期或轉(zhuǎn)移性食管癌患者的中位總生存率（OS）極低。對(duì)于僅需手術(shù)治療的患者，OS率正在提高；盡管如此，5年生存率不超過50%。
根據(jù)當(dāng)前的美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南，對(duì)于T2-4aNxM0可切除ESCC患者，推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療是包括新輔助放化療在內(nèi)的多模式治療。CROSS研究是近期的一項(xiàng)可靠的隨機(jī)臨床研究（RCT），結(jié)果顯示，在多模式治療和僅手術(shù)隊(duì)列中，OS分別為48.6個(gè)月和24.0個(gè)月。
然而，這種治療的一個(gè)主要局限性是術(shù)后嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥（包括肺炎、急性呼吸窘迫綜合征、呼吸衰竭和肺栓塞）和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，隨著對(duì)食管癌腫瘤生物學(xué)和基因組學(xué)的不斷深入了解，正在探索兼顧療效和安全性的新方法。
在這方面，目前對(duì)靶向腫瘤微環(huán)境（TME）內(nèi)免疫細(xì)胞的治療有著極大的興趣。已有多項(xiàng)臨床研究評(píng)估了程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（PD-1）抑制劑。KEYNOTE-181研究評(píng)估了帕博利珠單抗vs化療二線治療晚期（不可切除或轉(zhuǎn)移性）食管癌的效果。結(jié)果顯示，對(duì)于PD-L1聯(lián)合陽(yáng)性評(píng)分（CPS）≥10的患者，帕博利珠單抗組和化療組12個(gè)月的OS率分別為43%和20%。
KEYNOTE-590研究評(píng)估了帕博利珠單抗聯(lián)合化療vs化療一線治療不可切除或轉(zhuǎn)移性食管癌的效果。結(jié)果顯示，與化療相比，化療聯(lián)合免疫治療患者的12個(gè)月生存率更高（51%vs 38%）。
在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的新輔助治療中，PD-1抑制劑產(chǎn)生了良好的效果。在NCT02716038研究、NADIM研究和本論文研究人員最近的一項(xiàng)研究中，可切除NSCLC的新輔助化療+免疫治療報(bào)告的病理學(xué)應(yīng)答數(shù)據(jù)令人鼓舞，MPR分別為57%、83%、50%，pCR分別為33%、63%、30%。
發(fā)表在《Front Immunol》的這項(xiàng)單臂研究，評(píng)估了可切除ESCC患者中新輔助帕博利珠單抗的療效和安全性。
本研究納入臨床II-IVA期ESCC患者，這些患者在完成帕博利珠單抗（200 mg）聯(lián)合常規(guī)化療方案（3個(gè)周期）治療后4～6周，接受了手術(shù)治療。本研究的主要終點(diǎn)是評(píng)估這種聯(lián)合治療的安全性和有效性。
2019年4月～2020年8月，共登記了18名患者，其中14名為男性，其中13名患者進(jìn)行了手術(shù)。術(shù)后病理顯示，9例（9/13，69.2%）MPR，6例（6/13，46.2%）pCR。5名患者（5/18，27.8%）發(fā)生3～4級(jí)嚴(yán)重治療相關(guān)不良事件（AEs）。
在數(shù)據(jù)截止時(shí)（2022年3月25日），隨訪時(shí)間最短為17.8個(gè)月。預(yù)處理標(biāo)本中PD-L1的表達(dá)與殘留腫瘤（RVT）的百分比沒有顯著相關(guān)性（r=-0.55，P=0.08）。治療前后標(biāo)本中CD68+巨噬細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化與RVT弱相關(guān)（r=0.71；P=0.07），而術(shù)后叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子P3陽(yáng)性（Foxp3）+T細(xì)胞/CD4+T細(xì)胞比例與RVT呈正相關(guān)（r=0.84，P=0.03）。
因此，ESCC新輔助免疫治療聯(lián)合化療，與腫瘤微環(huán)境（TME）中病理應(yīng)答和免疫效應(yīng)更佳相關(guān)。這一方法具有良好的療效且毒性可接受，這為進(jìn)一步開展隨機(jī)臨床研究（RCTs）進(jìn)行評(píng)估，提供了強(qiáng)有力的依據(jù)。
PALACE-1研究在新輔助治療環(huán)境中考察了免疫治療聯(lián)合放化療對(duì)于可切除食管癌的效果，上述研究首次報(bào)道了新輔助帕博利珠單抗聯(lián)合化療用于食管癌的效果。
這一研究是在研究者所在醫(yī)院進(jìn)行，僅涉及18名患者，雖然樣本量較小，但進(jìn)行了重要觀察。同時(shí)，該項(xiàng)研究也是第一次報(bào)告ESCC新輔助免疫治療聯(lián)合化療的OS情況，除了各有1名患者失訪（4個(gè)月）和患者死亡（4.1個(gè)月）外，隨訪時(shí)間最長(zhǎng)或最短分別為29.9或17.8個(gè)月。1年的OS率與既往研究相似。
首先，46.2%的pCR率很高，與CROSS研究（在ESCC中，49%）和NEOCRTEC 5010 RCT（43.2%）中觀察到的放化療的率相同。研究者想證明兩名術(shù)后中重度非典型增生的患者可確定為pCR。在既往的研究中，僅在新輔助治療環(huán)境下進(jìn)行化療，未觀察到這種水平病理應(yīng)答，其pCR通常低于20%（12.8%）。
此外，最近的一項(xiàng)回顧性研究，在食管鱗狀細(xì)胞癌新輔助治療環(huán)境中進(jìn)行了兩個(gè)周期的化療和免疫聯(lián)合治療，結(jié)果顯示pCR為22.2%～35.3%，低于該研究中的pCR。據(jù)推測(cè)，新輔助治療的周期可能會(huì)影響療效，這值得進(jìn)一步研究證實(shí)。此外，已經(jīng)證實(shí)，在EC和許多其他癌癥中，pCR和MPR被證實(shí)有生存優(yōu)勢(shì)，并延長(zhǎng)了中位無病生存期（DFS）。為了驗(yàn)證ESCC新輔助化療聯(lián)合免疫治療的DFS和OS獲益，可在該患者群體中進(jìn)一步探索該方案。
該研究還評(píng)估了該方案的安全性。18名患者中只有5名（27.8%）出現(xiàn)3級(jí)或4級(jí)治療相關(guān)不良事件。與PALACE-1研究（65%）和NADIM研究（30%）相比，嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率似乎可以接受。此外，使用帕博利珠單抗新輔助治療并沒有延遲手術(shù)計(jì)劃。
不過，這項(xiàng)研究也有一些局限性。1、沒有評(píng)估其他相關(guān)標(biāo)記物，包括基因組圖譜、腫瘤突變負(fù)荷和炎癥因子干擾素-γ；2、研究樣本量小；然而，由于這是同類問題的首次臨床研究，可作為大規(guī)模分析的基礎(chǔ)，仍然具有重要的臨床觀察意義；3、患者的OS沒有得到廣泛探討，需要更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪。這是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、單臂研究，因此在登記時(shí)可能存在偏倚。
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總之，新輔助化學(xué)免疫治療對(duì)ESCC患者安全可行，pCR和MPR極高，對(duì)TME有明顯影響。應(yīng)對(duì)這種治療模式進(jìn)一步開展隨機(jī)對(duì)照研究和轉(zhuǎn)化研究。
（選題審校：郭琦 編輯：常路）
（本文由北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科翟所迪教授及其團(tuán)隊(duì)選題并審校，環(huán)球醫(yī)學(xué)資訊編輯完成。）
參考資料：
Front Immunol. 2022 Jun 2;13:849984.
Neoadjuvant Pembrolizumab and Chemotherapy in Resectable Esophageal Cancer: An Open-Label, Single-Arm Study (PEN-ICE)
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35720388/
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