既往，公認(rèn)葡萄糖是大腦的唯一能量來源。目前，這一理念被顛覆，大腦其實更像一個混合動力引擎，葡萄糖或酮體都可作為其燃料。這一發(fā)現(xiàn)意義重大，為用生酮飲食來干預(yù)阿爾茨海默?。ˋD）提供了理論依據(jù)。
2021年2月，新西蘭和荷蘭學(xué)者發(fā)表在《Alzheimers Res Ther》的一項研究初步證實，生酮飲食很驚艷，改善阿爾茨海默病患者日常功能和生活質(zhì)量，或比藥物治療更勝一籌。
盡管學(xué)者在預(yù)防癡呆和癡呆后予以補救等方面作出了大量努力，但癡呆仍然是一個需要優(yōu)先考慮的公共衛(wèi)生問題。大多數(shù)癡呆患者都為AD，這是一種典型的導(dǎo)致認(rèn)知和功能進(jìn)行性下降的疾病。支持治療仍然是主要的治療手段，亟需新的策略。
理論上，生酮飲食可以緩解AD患者大腦的能量代謝受損，從而改善認(rèn)知、日常功能或生活質(zhì)量。生酮飲食是指高脂肪低碳水飲食，使身體的供能由糖類向脂肪轉(zhuǎn)變。神經(jīng)元不能直接代謝脂肪，但肝臟可將脂肪轉(zhuǎn)化為酮類，而酮類可以作為神經(jīng)元的主要能量來源。
在典型的西方飲食中，血液中的酮——β-羥基丁酸酯的濃度不到大腦能量需求的5%，其血液濃度很少超過0.5 mmol/L。相比之下，生酮飲食會導(dǎo)致“生理性酮病”，其血液濃度超過0.5～0.6 mmol/L，使得β-羥基丁酸對大腦能量代謝的貢獻(xiàn)更大。與葡萄糖相比，酮可產(chǎn)生更多能量。AD患者腦中的酮代謝保持正常，從而可能補償腦胰島素抵抗和葡萄糖代謝不足。生酮飲食還會上調(diào)線粒體的生化反應(yīng)，誘導(dǎo)檸檬酸循環(huán)和呼吸鏈相關(guān)基因的表達(dá)，從而增加神經(jīng)元的能量產(chǎn)生。
發(fā)表在《Alzheimers Res Ther》的本項隨機交叉試驗，旨在確定12周的改良生酮飲食能否改善醫(yī)院門診AD患者的認(rèn)知、日常功能或生活質(zhì)量。
將臨床確診AD的患者隨機分配至改良生酮飲食組或常規(guī)飲食組（指南推薦的低脂健康飲食），并將他們納入一項單一分期、評估者設(shè)盲、兩階段交叉試驗中（兩個12周治療期，間隔10周的洗脫期）。
主要結(jié)局為Addenbrookes認(rèn)知功能檢查-III（ACE-III）量表、AD合作研究-日常生活活動（ADCS-ADL）量表和AD生活質(zhì)量（QOL-AD）問卷12周內(nèi)變化的平均值。次要結(jié)局考察心血管風(fēng)險因素的變化和不良反應(yīng)。
26例患者被隨機分配，其中21例（81%）完成生酮飲食；只有1例因生酮飲食而退出。
在生酮飲食過程中，患者達(dá)到持續(xù)生理性酮癥（12周平均β-羥基丁酸水平：0.95±0.34 mmol/L）。與常規(guī)飲食相比，生酮飲食組患者個體ADC-ADL（+3.13±5.01分，P=0.0067）和QOL-AD（+3.37±6.86分，P=0.023）的平均得分顯著增加；ACE-III也增加，但不顯著（+2.12±8.70分，P=0.24）。
心血管風(fēng)險因素的變化大多是有利的，不良反應(yīng)輕微。
這是第一項考察生酮飲食對AD患者影響的隨機試驗。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對AD患者應(yīng)用12周改良生酮飲食，或可獲得較高的保留率、依從性和安全性。與常規(guī)飲食相比，采用生酮飲食的患者在日常功能和生活質(zhì)量方面有所改善，這兩個因素對癡呆患者非常重要。
在26例被隨機分組的患者中，21例（81%）完成了生酮飲食。與既往的AD生酮飲食研究相比，這一比例相對較高。此外，一半的患者和研究合作者表示，他們打算試驗后繼續(xù)生酮飲食。
生酮飲食的口感通常較差，為此，研究者對生酮飲食進(jìn)行了改良，采用價格可負(fù)擔(dān)且簡單的食譜，滿足AD患者對甜食的典型偏好。高保留率可能還與剔除了可對胃腸道產(chǎn)生不良影響的中鏈甘油三酯油以及教育計劃有關(guān)。重要的是，只有1例停止生酮飲食歸因于其不良影響，甚至研究和合作者都很有積極性。剩下的4例未完成者表示，沒有興趣改變他們的日常飲食，這表明在AD患者開始生酮飲食時，患者的動機至關(guān)重要。
與常規(guī)飲食相比，生酮飲食患者的認(rèn)知改善趨勢不明顯，ACE-III增加2.12±8.70分。生酮飲食患者中載脂蛋白E4攜帶者較高；部分研究提示，酮能量代謝可能對載脂蛋白E4攜帶者不利。
與常規(guī)飲食相比，生酮飲食患者的日常功能有所改善。鑒于目前認(rèn)為，ADCS-ADL變化2分有臨床意義，研究觀察到增加了3.13分，意味著生酮飲食給患者帶來了有意義的益處，藥物治療也很少達(dá)到這一程度。日常功能的持續(xù)下降是AD的核心特征，這一發(fā)現(xiàn)可能具有潛在重要意義。
與常規(guī)飲食相比，生酮飲食患者的生活質(zhì)量也有所改善?？紤]到目前認(rèn)為QOL-AD變化3分有臨床意義，研究觀察到增加3.37分，再次表明生酮飲食可能提供實質(zhì)性益處。相比之下，膽堿酯酶抑制劑對生活質(zhì)量的影響不一。
生酮飲食對心血管危險因素是否有益，仍有爭議。本研究中觀察到的變化大多是有利的。該研究中患者普遍超重，對生酮飲食帶來的體重減輕比較滿意。
總之，生酮飲食有望作為AD可行和有效的治療策略，但需要更大規(guī)模和更長時間的研究來驗證。
（選題審校：吳紫陽 編輯：丁好奇）
（本文由北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科翟所迪教授及其團隊選題并審校，環(huán)球醫(yī)學(xué)資訊編輯完成。）
參考資料：
Alzheimers Res Ther. 2021 Feb 23;13(1):51.
Randomized crossover trial of a modified ketogenic diet in Alzheimer's disease
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33622392/
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