腸道菌群與肥胖的關(guān)系似乎成了街談巷議的熱點。科學(xué)研究已經(jīng)表明，胖人的腸道菌群和瘦子的的確不同。那么，到底是因為胖了腸道菌群才不一樣的？還是因為腸道菌群不一樣才讓人胖的？這“先有雞還是先有蛋”的問題，還真是“剪不斷，理還亂”呀！讀讀《腸道菌群與肥胖：從相關(guān)到因果》也許會給你一點啟示。
學(xué)術(shù)文章總是長篇大論，再加上信息量爆棚、滿篇專業(yè)詞匯，若說讀這樣的文章叫人如同嚼蠟，可能也不過分。為了讓大家既能得到實惠的“干貨”，又無需花費大量寶貴時間，今天老趙就帶著大家來一趟精神“旅游”吧！咱們只要主要景點去過，重要風(fēng)光領(lǐng)略了，還能再帶點“旅游紀(jì)念品”或“土特產(chǎn)”回去，就算不虛此行，人生也就又圓滿了一回。您說是不是這個理？
那還等什么？！跟俺老趙走起來！
中心思想：
一次旅游有一次旅游的主要目的，今天就先帶你站在高處，看看文章的全貌，為下面到每一處細(xì)細(xì)查看，領(lǐng)略其中的奧妙和風(fēng)光作點準(zhǔn)備。
《腸道菌群與肥胖：從相關(guān)到因果》的中心思想就是：本文根據(jù)科學(xué)家對腸道菌群與肥胖病的發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系的大量論文，揭示了腸道菌群與肥胖，怎樣一步步從相關(guān)關(guān)系走到因果關(guān)系的科學(xué)研究發(fā)展歷程；并提出了腸道菌群與肥胖病等慢性病的病因?qū)W研究中，未來要采取的策略和路徑；指出腸道菌群為未來非傳染性慢性疾病的防治提供了一個新的有效的途徑。
文章結(jié)構(gòu)：“非常1+4”
好的導(dǎo)游都有自己的風(fēng)格，對于旅游路線的設(shè)計，或是沿著歷史發(fā)展的足跡，或是循著綺麗多姿的風(fēng)光，或是依著文人墨客的心路歷程。一篇文章也是如此。文章的結(jié)構(gòu)就是作者邏輯思維的體現(xiàn)。而文章的邏輯線條，就是將貌似散落的“珍珠”串聯(lián)起來的那根雖隱而不顯，卻是讓無序的“珍珠”變成價值連城的“項鏈”的靈魂樣的絲線。
如果套用大家熟悉的一種表述，《腸道菌群與肥胖：從相關(guān)到因果》的文章結(jié)構(gòu)老趙稱之為“非常1+4”，其中“非常1”即前言，“4”即四個分主題：“整個腸道菌群作為一個‘致病菌’”、“肥胖相關(guān)的腸道菌群結(jié)構(gòu)模式”、“LPS產(chǎn)生菌與肥胖”和“前景與發(fā)展方向”。
在前言部分，老趙從肥胖等慢性病對人類健康的危害入手，接著闡述了腸道菌群對人體健康的重要作用，進而指出飲食對腸道菌群結(jié)構(gòu)變化的巨大影響，而不同結(jié)構(gòu)的腸道菌群對人體健康會產(chǎn)生截然不同作用，而結(jié)構(gòu)不同的腸道菌群產(chǎn)生的代謝物進入血液可能是其引發(fā)疾病的關(guān)鍵機制。最后提出：“把柯赫法則作為基本概念框架，匯總各種提示腸道菌群，尤其是那些內(nèi)毒素產(chǎn)生菌作為嚙齒類動物和人類的肥胖的致病因素的證據(jù)”，為“確定更多的腸道細(xì)菌可以作為人類肥胖和相關(guān)代謝性疾病致病因素”提出新的研究策略和技術(shù)路線。
在“整個腸道菌群作為一個‘致病菌’”這一部分，重點梳理了以無菌動物為模型所做的研究。這個研究策略是通過把整個菌群從動物身體里拿掉，或者在不同動物間轉(zhuǎn)移，來觀察腸道菌群作為一個整體，與動物體內(nèi)的脂肪積累是什么關(guān)系。這一部分主要分為三個層次進行討論，首先圍繞“無菌小鼠的回接”主題，討論了相關(guān)研究工作。接著梳理了“用抗生素創(chuàng)造偽無菌小鼠”方面的研究工作。最后，介紹了“來源于人體菌群移植研究的證據(jù)”。在進行了如此這番梳理之后，最后指出，“所有這些對腸道菌群的實驗性的處理，在某種程度上都遵循了柯赫法則的原則，揭示了整個腸道菌群可能是作為一個類似病原的整體發(fā)揮作用的。”
在“肥胖相關(guān)的腸道菌群結(jié)構(gòu)模式”部分，老趙認(rèn)為，在腸道菌群結(jié)構(gòu)與肥胖的關(guān)系方面，學(xué)界存在兩種理念，一是“門水平和綱水平菌群結(jié)構(gòu)模式和肥胖有關(guān)系”，另一則是“種水平的變化與肥胖的關(guān)系更重要”。前一種理念的代表工作來自于戈登，他們認(rèn)為硬壁菌門細(xì)菌與擬桿菌門的比例（F/B比例）與肥胖有關(guān)。但是，老趙研究室通過對柔膜菌綱（Erysipelotrichia綱）腸道細(xì)菌的進一步研究，發(fā)現(xiàn)同一菌綱不同種的細(xì)菌對肥胖的作用有著巨大的差別，例如，當(dāng)動物吃著高脂飼料逐步變胖的時候，同一個“門”或者“綱”里的細(xì)菌有的在下降，有的在升高，顯然不能簡單地加在一起后再看與肥胖發(fā)生‘發(fā)展的相關(guān)性。實際上，大部分腸道細(xì)菌可能與肥胖無關(guān)，倒是一些具體的細(xì)菌種類可能與肥胖關(guān)系更密切。“越來越多的證據(jù)表明，革蘭氏陰性機會致病菌所產(chǎn)生的LPS在嚙齒類動物和人類肥胖的發(fā)生發(fā)展中都發(fā)揮了重要作用?！?/span>
接下來，老趙討論了“LPS產(chǎn)生菌與肥胖”。LPS是革蘭氏陰性桿菌外膜的主要組份。組成LPS的一個重要部分被稱為脂質(zhì)A，具有可以引發(fā)炎癥的內(nèi)毒素活性。脂質(zhì)A細(xì)微結(jié)構(gòu)上的不同導(dǎo)致其具有不同的促炎活性水平。變形菌門中腸桿菌科和脫硫弧菌科的細(xì)菌所釋放的LPS的內(nèi)毒素活性，相當(dāng)于擬桿菌門（這個門中的細(xì)菌數(shù)量在腸道中LPS產(chǎn)生菌中所占比例最高）中擬桿菌科所釋放LPS的內(nèi)毒素活性的1000倍。眾所周知，肥胖的人體內(nèi)有一種長期的低度慢性炎癥，而LPS作為一種內(nèi)毒素，是引起肥胖者身體炎癥的元兇。
首先，老趙介紹了“使用純LPS誘導(dǎo)小鼠肥胖”方面的研究，結(jié)果表明“來源于腸道菌群的低水平LPS能通過一種炎癥依賴的通路引起肥胖和胰島素抵抗，這一現(xiàn)象被稱為代謝性內(nèi)毒素血癥。”
接著，老趙梳理了“LPS結(jié)合蛋白與肥胖的關(guān)系”，指出“這些關(guān)聯(lián)性研究暗示LPS產(chǎn)生菌可能直接參與了嚙齒類動物和人體內(nèi)炎癥介導(dǎo)的脂肪積累和胰島素抵抗。”
然后，老趙介紹了“全微生物組關(guān)聯(lián)研究”?！叭⑸锝M關(guān)聯(lián)分析（MiWASs）可以在沒有任何預(yù)先假設(shè)的情況下探究整個人類微生物組的結(jié)構(gòu)變化，以確定與我們感興趣的疾病或代謝表型相關(guān)的微生物種類、基因或代謝產(chǎn)物?！盡iWASs既可以用于病例－對照實驗設(shè)計，也能夠用于自身縱向?qū)φ諏嶒炘O(shè)計。采用MiWASs方法，按照時間順序在志愿者干預(yù)前、干預(yù)中和干預(yù)后采集糞便樣本、血液和尿液樣本。通過對糞便菌群的測序、尿液的代謝組學(xué)分析和血液的炎癥因子等生理指標(biāo)分析，在菌群的結(jié)構(gòu)變化與宿主的健康指標(biāo)之間進行關(guān)聯(lián)，尋找與肥胖發(fā)展相關(guān)的具體細(xì)菌種類。
最后，老趙重點介紹了能夠引起肥胖的陰溝腸桿菌B29的發(fā)現(xiàn)過程。該項研究采用柯赫法則經(jīng)典的概念方法，闡述了一種特定的腸道細(xì)菌（B29）是如何引起人體肥胖的。實驗表明B29的作用就好比使機體發(fā)生了潛伏感染，“攜帶致病菌的宿主可能會等待合適的環(huán)境條件出現(xiàn)后才會發(fā)病”，因此， “肥胖的發(fā)展需要高脂飲食和陰溝腸桿菌B29的共同參與”。
在“前景與發(fā)展方向”部分，老趙從“因果鏈學(xué)說”、“復(fù)制疾病和揭示機制的悉生動物模型”和“腸道菌群研究與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)”三方面，對腸道菌群與肥胖的研究前景和發(fā)展方向進行了討論和展望。指出綜合目前大量的研究證據(jù)，表明“腸道菌群誘導(dǎo)的系統(tǒng)性慢性低度炎癥能觸發(fā)并加重人類的代謝性疾病，如肥胖和糖尿病?！?/span>
當(dāng)然，要弄清楚這個問題，首先需要確定是哪些細(xì)菌？第二要搞清楚關(guān)鍵細(xì)菌的變化與宿主的疾病反應(yīng)之間的分子機制。
未來工作：三合一
從根本上說，科學(xué)研究的進步就是研究“范式”的變化。腸道菌群與肥胖關(guān)系的研究也不例外。隨著新的大規(guī)模測序技術(shù)、大數(shù)據(jù)分析技術(shù)等研究分析技術(shù)手段的發(fā)展，腸道菌群與人體健康關(guān)系的研究，應(yīng)該將全微生物組關(guān)聯(lián)分析、宿主反應(yīng)的機制分析及在無菌動物中復(fù)制疾病模型三者相結(jié)合。既要能確定是哪些細(xì)菌引起了疾病的發(fā)生，還要弄清其中的分子互作機制，又要有菌群干預(yù)的方法和手段。只有這樣，才能形成完整的研究回路，才能為最后用于現(xiàn)實中疾病預(yù)防、診斷、治療，提供堅實的科學(xué)研究依據(jù)和行之有效的應(yīng)用技術(shù)和干預(yù)手段。
光輝前景：
綜上所述，可見尋找傳染病病菌的“柯赫法則”同樣適用于非傳染性疾?。ㄈ绶逝郑┑闹虏【蔫b定。這個開拓性的研究大大開拓了微生物研究的領(lǐng)域，為“微生物學(xué)家提供了令他們振奮的機會”。
此外，諸多研究已經(jīng)表明“腸道菌群與宿主健康的相關(guān)性在許多慢性疾病，如肥胖、糖尿病、炎性腸病和結(jié)直腸癌中均有體現(xiàn)?！?/span>可見，“腸道菌群對人類健康發(fā)揮了不可或缺的作用，這一發(fā)現(xiàn)為人類基礎(chǔ)生物學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)都開拓了新的領(lǐng)域。在與對人類社會提出與日俱增挑戰(zhàn)并可能帶來災(zāi)難性后果的肥胖和相關(guān)疾病的斗爭中，腸道菌群的研究可能會成為一個有力的武器。”
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